研究揭示了肌肉萎缩症如何进展的方面

一项研究揭示了沃克-沃伯格综合征等先天性肌营养不良症的进展，为更好地了解、早期诊断和治疗这些致命疾病带来了希望。

该研究于三月发表在“生物化学杂志”上，由德克萨斯A&M农业与生命科学学院生物化学和生物物理学系教授Vlad Panin博士实验室的科学家领导。该研究的标题为“蛋白质酪氨酸磷酸酶69D是蛋白质O-甘露糖基转移酶1-2的底物，是果蝇中感觉轴突连接所必需的。主要作者是Pedro Monagas-Valentin，Panin的博士生之一。

该研究揭示了在肌肉萎缩症患者中观察到的基因突变如何导致疾病并产生神经系统问题的新方法。也就是说，突变破坏了新发现的基因功能，并阻止神经元正确形成连接。该研究使用果蝇作为模型系统，对人类有影响。

沃克-沃堡综合征和其他肌肉萎缩症

沃克-沃伯格和肌肉-眼-脑综合征是罕见的严重肌肉萎缩症。通常在非常年幼的儿童中被诊断出来，这些疾病进展迅速。它们影响骨骼、心脏和肺肌肉以及大脑、眼睛和其他器官。这些疾病无法治愈，患者通常无法存活到成年期。

“在这些疾病中受影响的某些基因是已知的，”Panin说。“但是，关于这些遗传缺陷如何影响分子和细胞过程以引起神经系统和其他问题，还有很多未知数。

他说，对病理机制的理解差距阻碍了治疗和有效诊断的发展。

与糖生物学相关的问题

Panin说，肌肉萎缩症发生的许多基因突变会影响一些难以研究的东西，这就是我们的身体构建和使用复合糖的方式。

糖，称为聚糖，由所有生物制造。除了能量储存和调节外，聚糖还具有无数调节动物细胞中其他分子的功能。

“如果你一般考虑一下，生活有四种'语言'，”帕宁说。“两种是蛋白质和核酸，如DNA和RNA。还有两种语言：脂质和聚糖。第四种可以说是最复杂的'语言'，这就是我们作为糖生物学家所研究的。

聚糖可以是复杂的和分支的。与DNA或蛋白质不同，它们不是从遗传模板创建的。肌肉萎缩症患者的突变扰乱了构建聚糖并将其附着到我们体内正确分子所需的复杂事件链。为了理解这一系列事件，科学家必须研究聚糖的结构和位置，而实现这一目标的技术仍在开发中。

团队做了什么

为了追踪几种基因突变在肌肉萎缩症中的作用，研究小组对果蝇进行了基因改造，然后研究了这些突变如何影响果蝇的神经系统结构和糖生物学。

“我的工作涉及大量杂交不同的果蝇，以提高或降低我们想要了解更多的基因的活性，”Monagas-Valentin说。“然后我在显微镜下做了很多苍蝇脑解剖，多种基因组合，有很多练习和很多混乱。

Monagas-Valentin使用荧光显微镜和其他方法来比较果蝇的不同突变如何影响苍蝇身体和大脑。他还使用专门为糖生物学设计的方法发送样品进行分析。在分析中，Monagas-Valentin和Panin与雅典佐治亚大学复合碳水化合物研究中心的研究人员合作。

“我们的合作者在聚糖样品制备、数据分析、方案开发方面拥有专业知识，每一步都很重要，”Panin说。

将所有数据放在一起，研究小组发现一种名为PTP69D的蛋白质能够正确连接果蝇中的感觉轴突。研究人员还发现，肌肉萎缩症患者突变的基因对于PTP69D的正常运作很重要。更重要的是，PTP69D属于一个大的蛋白质家族，在苍蝇和人类中具有非常相似的结构和功能。

“这个故事为理解神经系统问题开辟了新的方向，”帕宁说。

Panin说，尽管PTP69D及其蛋白质家族成员在苍蝇和人类中相似，但目前研究对人类生物学的看法存在局限性。

“苍蝇神经系统要简单得多，在人类中可能有额外的蛋白质和聚糖相互作用，”Panin说。“我们可以看到基本机制，但细微差别和额外的层不能在苍蝇身上研究。

他说，关于参与神经元发育的蛋白质和聚糖，还有很多未知数。该团队现在将更深入地研究这些分子和相互作用，以了解肌肉萎缩症基因突变如何影响单个神经元。