抗生素治疗痤疮：研究表明为什么抗生素效果最好

一项新的研究使了解哪种抗生素最适合痤疮治疗以及为什么。这很重要，主要有两个原因。痤疮在生命的某个阶段几乎影响每个人 - 事实上，它是所有人类第八大常见疾病，影响超过85%的青少年和年轻人。其次，由于抗生素长期以来一直是痤疮的重要治疗方法，皮肤科医生开的抗生素处方比任何其他医学专业都多。

根据美国皮肤病学会(AAD)的数据，痤疮是美国最常见的皮肤病，每年有超过3万新病例。毁容状况的影响可能远远超出皮肤 - 患者经常出现心理健康症状，包括抑郁和自卑。皮肤科医生通常开局部和口服抗生素治疗痤疮，因为它们具有抗菌和抗炎特性。然而，这会损害微生物组，过度使用这些抗生素会导致抗菌素耐药性。

由于如此多的皮肤科医生依靠抗生素进行痤疮治疗，AAD强调了抗生素管理的重要性，这意味着在正确的时间内使用正确剂量的正确抗生素，以降低抗生素耐药性的风险。长期使用广谱抗生素治疗痤疮不仅会导致抗生素耐药率，而且还会对皮肤和胃肠道微生物组产生重大负面影响，导致生态失调(微生物物种之间的不平衡)和慢性健康问题的风险增加。

使用广谱抗生素治疗痤疮的问题

广谱抗生素不能区分好细菌和坏细菌，所以它们试图抑制它们。相比之下，窄谱抗生素针对特定的病原体，使有益细菌有机会生存。“当医生开出广谱抗生素时，这不仅会伤害病原体，还会伤害有益细菌，”皮肤病学副研究科学家，该研究的第一作者Ivan Lomakin博士说。“数据显示，如果你使用广谱抗生素，即使是短时间，你的胃肠道微生物组可能需要长达两年的时间才能恢复。

皮肤科医生写的大约四分之三的处方是针对四环素类抗生素的。耶鲁大学的一项新研究检查了沙雷环素，这是一种具有窄谱活性的第三代四环素衍生物，其靶向痤疮角质杆菌，大多数医生认为这种细菌是痤疮背后的细菌，并促进皮肤炎症。

该研究由皮肤病学副教授兼首席研究员Christopher Bunick博士领导，旨在找出这种对一种细菌具有强特异性且对抗生素耐药性倾向低的抗生素如何与相同四环素类的广谱抗生素不同。

通过可视化痤疮丙酸杆菌核糖体，一种大多数抗生素靶向的蛋白质合成机器，并揭示抗生素如何与之相互作用，研究小组希望提高皮肤科医生对窄谱抗生素的理解，以及他们如何在痤疮治疗期间加强抗生素管理的实践，这通常是一个长期的过程。该团队于2月<>日在《核酸研究》上发表了研究结果。

“这是朝着病原体特异性抗生素开发的正确方向迈出的一大步，”Bunick说。“如果我们能够理解沙雷环素在痤疮丙酸杆菌中抗生素耐药性的低倾向，那么未来就可以开发更具针对性和安全性的抗生素或其他耐药风险最小的药物。

沙雷环素针对引起痤疮的细菌

作为一名临床皮肤科医生，Bunick治疗了许多痤疮病例。几年来，他的实验室一直专注于这种疾病，其使命是以原子分辨率了解皮肤病药物的机制。长期以来，痤疮最广泛使用的抗生素是广谱第二代四环素类药物，如米诺环素或多西环素。

但在2018年，FDA批准了一种名为沙雷环素的新抗生素，用于治疗中度至重度寻常痤疮。与其前辈不同，这种新药对痤疮梭菌和其他临床相关的革兰氏阳性细菌具有特异性。“我认为这是一个了解其作用机制以及它与多西环素和米诺环素有何不同的绝佳机会，”Bunick说。“与患者护理高度相关的是，开出这些药物的临床医生知道它们的机制细节。

自 1950 年代后期以来，临床医生一直在使用四环素，但他们不了解它们如何对抗目标病原体背后的机制。“我认为全球数百万人已经用四环素治疗痤疮，尽管不知道它们在精确的临床目标方面是如何工作的，这是深刻的，”Bunick说。“我们希望我们的工作强调，了解药物如何对抗临床靶点至关重要。

2020 年，Bunick 的团队发表了一项关于沙雷环素与嗜热热杆菌相互作用的研究，嗜热热菌是研究核糖体的常用模式生物。“这为抗生素的功能如何不同提供了初步的见解，”他说。然而，沙雷环素优先靶向革兰氏阳性菌，嗜热绦虫是一种革兰氏阴性菌。因此，研究小组试图找出药物如何与实际的致病细菌相互作用。

模型揭示沙雷环素机制的线索

然而，痤疮丙酸杆菌是一种更难处理的生物体。该生物体在我们皮肤的毛囊中茁壮成长，这是一个油性厌氧环境，当暴露在氧气中时它会死亡。因此，该团队必须开发一种特殊的厌氧室来培养痤疮梭菌细胞。“这是一个费力的过程。痤疮丙酸杆菌生长缓慢，很难处理，“Bunick说。“这就是为什么全国很少有实验室研究这种生物，而Lomakin博士的功劳是，他成功了。

然后，研究小组纯化细胞的核糖体，并与抗生素一起孵育。他们使用低温电子显微镜(cryo-EM) - 将冷冻样品暴露于电子并以超高分辨率显示 - 以生成沙雷环素与痤疮梭菌核糖体结合的360度原子模型。Bunick认为这是董事会认证的皮肤科医生实验室发表的第一种高分辨率冷冻电镜结构。

他们的模型揭示了一个令人惊讶的发现。与其他抗生素不同，沙雷环素与核糖体上的两个活性位点结合不是一个，而是两个。

锌对治疗痤疮有帮助吗?

他们的发现具有开创性，原因有两个。首先，这是第一组可视化痤疮丙酸杆菌核糖体本身的结构并做出一些有趣的观察。他们了解到核糖体具有无锌和锌结合亚型的蛋白质。一些皮肤病学研究表明，补充锌可能有助于治疗寻常痤疮，并帮助抗生素治疗更好地发挥作用。这项工作进一步支持锌补充剂可能有助于治疗痤疮。

其次，该模型解释了为什么沙雷环素的使用不太可能导致抗生素耐药性突变。“在一个核糖体位点发生突变的可能性很高，但同时在两个位点发生突变的可能性要低得多，”Lomakin说。

虽然对疗法的开发和批准进行了仔细的调查，但现实情况是，临床医生开出的许多药物缺乏对其原子分辨率作用机制的完整了解。 “我们致力于利用我们的生物化学和结构生物学专业知识来改变这种范式，并真正了解药物如何在分子水平上发挥作用，以优化患者的预后，“布尼克说。他的团队希望其工作能够提高临床医生对常用药物背后机制的了解，并为安全有效药物的临床前和临床开发提供见解。

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