肿瘤内的死区在癌细胞分泌的蛋白质的帮助下促进癌症扩散

根据Fred Hutchinson癌症中心研究人员对大鼠的一项新研究，肿瘤的坏死核心含有似乎促进转移或肿瘤细胞在全身播种的因子。

研究人员希望他们的研究结果将于27月4日发表在《美国国家科学院院刊》上，从而更好地了解如何治愈转移性或<>期癌症，这些癌症是可以治疗但无法治愈的。

“肿瘤坏死核心是一种相当普遍的现象，但直到最近它们才与癌症转移有关，”主要作者Ami Yamamoto说，他是Cheung Lab的Fred Hutch研究生。我们的工作显示了坏死，循环肿瘤细胞和癌症转移之间的联系。

什么是盲区

坏死核心是从内到外死亡的肿瘤，它们为癌症扩散提供了完美的环境。

“肿瘤的死区有血管渗漏，缺氧或低水平的氧气以及免疫细胞的募集，其中一些已被证明可以帮助癌细胞扩散，”Yamamoto说。“我们认为正在发生的事情是坏死核心主要是一个死区，但它也有一些幸存的肿瘤细胞，帮助癌症在体内传播。

外科医生、病理学家、放射科医生、临床医生和研究人员经常在他们的工作中遇到坏死的核心，这通常不是一个好兆头。

“坏死是在快速生长的侵袭性肿瘤中看到的临床发现，”该研究的资深作者Fred Hutch医师研究员Kevin Cheung博士说。“当我们在患者的活检中看到它时，这意味着这是一个危险的肿瘤，需要积极治疗。

但坏死不仅见于大型晚期肿瘤，Cheung说。它也可能发生在早期和小肿瘤中。

一种与坏死和癌症扩散有关的蛋白质

Fred Hutch团队开发了一种新的乳腺癌转移大鼠模型来研究肿瘤的坏死核心。在几周内，Yamamoto跟踪了循环肿瘤细胞(CTCs)的进展，这是衡量癌细胞是否逃逸到血液中扩散到全身的指标。他们在检查的前两个时间点(13天和17天后)发现零CTC，但在27天的第四个时间点发生了变化。

“突然之间，我们发现了数百个CTC，”Yamamoto说。她将癌细胞的增加与原发性肿瘤何时发展为大中心坏死区域联系起来。

进一步的研究表明，肿瘤坏死区和非坏死区之间的基因表达存在明显差异。

“我们发现编码血管生成素样7(一种分泌蛋白)的基因是坏死区和肿瘤坏死区附近区域最丰富的肿瘤衍生基因，”Yamamoto说。

研究人员发现，这种单一的蛋白质，血管生成素样-7，重塑肿瘤微环境，以某种方式鼓励肿瘤细胞生长超过其营养极限，发生坏死并开始扩散到身体的其他部位。

“这是一个惊喜，”张说。“我们认为坏死是完全不受管制的，不是你可以控制的。

Yamamoto随后进行了实验，以了解控制蛋白质如何影响坏死。

“当我们抑制这种蛋白质在肿瘤中的表达时，坏死肿瘤区域急剧减少，”Yamamoto说。“抑制血管生成素样7或A-7也将循环肿瘤细胞减少到几乎为零，并减少远处转移和扩张的大血管。

Yamamoto说，他们的研究不仅表明A-7调节原发性肿瘤中枢性坏死的发展，而且还调节扩张血管的发展，这可能有助于循环肿瘤细胞的播散和转移。

潜在的新治疗靶点

除了对如此重要的坏死机制感到惊讶之外，这些发现还揭示了为患者提供新的靶向治疗的潜力。

“我们的最终目标是开发一种针对A-7的治疗性抗体，以预防或减少转移性乳腺癌患者的转移，”她说。

为此，该团队已经提出了200多种抗A-7抗体候选药物，但需要对所有候选抗体进行筛选，看看哪些抗体在阻断该功能方面效果最好。Cheung说，他和他的团队还希望分析大型患者队列的数据，以更好地了解肿瘤坏死与转移播散风险之间的作用。

“一些患者有证据表明他们的血液中有坏死标志物，”他说。“这表明这可能不仅发生在临床前模型中，而且发生在患者中。

Cheung和Yamamoto也想深入研究仍然存在的未解决的问题。

“在我们开始之前，我们可能认为坏死核心是肿瘤中最不有趣的部分，”Cheung说。“我们现在相信内部是研究转移性癌症来源的一个非常有趣的地方。那里还有更多的癌症生物学在等待着你。

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