解码组蛋白标记对癌症中出错的基因调控很重要

由化学系李翔教授领导的香港大学研究团队，与香港大学生物科学学院的翟元良博士以及香港大学生物医学学院的Jason Wing Hon Wong博士和包秀聪博士合作，最近在理解如何读取我们DNA中编码的遗传信息以及为什么读取这些信息时会出现错误方面取得了重大突破。通常会导致发育缺陷或癌症。研究结果最近发表在《科学》杂志上。

人体中的每种类型的细胞(有一些例外)都包含完全相同的DNA序列，称为基因。因此，要制造特定的细胞类型(例如，干细胞，神经元)，每个细胞都需要仔细选择要表达的基因。这一基本过程受到组蛋白的不同修饰的调节，组蛋白以前被认为是将DNA包装在我们细胞核中的线轴。

我们现在知道，这些组蛋白修饰是染色质上的标签或标记，充当调节基因的主开关 - 它们决定了细胞中的哪些基因集应该在正确的时间和正确的持续时间内“开”或“关”。这一基本过程的失调是许多严重的人类疾病(如癌症)的基础。

不同类型的组蛋白标记充当细胞信号，控制调节基因表达、DNA复制和损伤修复的各种染色质相关机器。染色质生物学的挑战之一是如何解释特定的组蛋白标记以实现其生物学功能。要回答这个问题，必须找到读者，一类识别特定组蛋白标记并通过相应地向上或向下翻转基因表达来翻译它们的蛋白质。

然而，许多组蛋白标记的读者仍然未知，这限制了我们理解它们在基因调控中的作用的能力。李教授实验室的长期兴趣是开发新的化学方法来识别使用传统生物学方法可能难以找到的组蛋白读者。

其中一种方法使用含有组蛋白标记(即组蛋白的小片段)的肽，作为诱饵，供识别标记的读者钓鱼。“成功的关键不仅在于诱饵，还在于一个专门设计的钩子，该钩子配备了光激活化学基团，可在暴露于紫外线时捕获读者，”李教授解释说。

在这项研究中，研究小组专注于组蛋白H3赖氨酸79(H3K79me2)的甲基化标记。在人类细胞中，这种标记存在于活跃表达的基因中。哺乳动物胚胎中H3K79me2的缺失可导致多种发育异常，包括生长受损、心脏扩张和死亡。另一方面，H3K79me2在各种癌症(如儿童白血病)中被发现处于异常高水平和错误的位置(例如，促癌基因)。

尽管它在基因调控中具有生物学意义，但这种标记如何“翻译”的机制尚不清楚，因为自3年前发现H79K2me20以来，就没有发现过它的读者。事实上，多年来，许多实验室已经尝试了各种方法来寻找这些读者。“识别H3K79me2读取器是一项巨大的挑战，即使使用我们以前开发的新型化学方法，”李教授说。

有两个主要障碍需要克服。首先，“读取”标记可能不仅涉及标记本身，还涉及整个组蛋白，甚至称为核小体的组蛋白-DNA复合物。换句话说，通过其读者识别H3K79me2可能需要天然核小体或染色质背景。其次，读取器与H3K79me2之间的相互作用可能很弱甚至短暂，因此在捕捞过程中很容易丢失。

“为了捕获H3K79me2阅读器，我们必须升级我们的诱饵和钩子，”李说。但这并非微不足道。李的实验室花了五年多的时间开发他们的新工具。他们没有使用组蛋白的小片段，而是化学合成了一个完整的核小体，具有升级的三功能钩和H3K79me2作为诱饵。利用这项新技术，研究小组成功地鉴定出一种叫做menin的蛋白质作为H3K79me2的读取器。

为了了解menin如何读取H3K79me2标记，该团队采用了一种称为冷冻电子显微镜的尖端技术来可视化这种相互作用的分子细节。“揭示menin如何结合H3K79甲基化的细节是设计新药来治疗与[失调]H3K79me2相关的癌症的关键，”李教授说。

李及其同事的开创性工作促进了我们对基因调控的基本生物学过程的理解。这些发现也为开发新型治疗剂以治疗由H3K79甲基化异常水平引起的人类疾病开辟了新的机会。

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