长期以来，蛋白质STAT5一直是对抗癌症的有吸引力的靶标，但经过数十年的研究，它被归入“不可成药”类别。现在，密歇根大学罗格尔癌症中心的研究人员发现了一种新方法的成功。

通过利用细胞垃圾处理功能，研究人员发现他们可以从细胞培养物和小鼠中消除STAT5，为癌症治疗的潜在发展奠定基础。

STAT5在一些血癌的发展和进展中起着关键作用。但是，确定阻断STAT5的小分子抑制剂的努力受到了阻碍。以前的研究工作发现，设计一种具有高亲和力的药物与STAT5结合具有挑战性，这是衡量它们如何结合在一起的指标。即使发现化合物与蛋白质结合，它也可能不会进入细胞和组织。也很难找到一种仅抑制STAT5而不影响任何其他STAT蛋白的化合物。

Warner-Lambert/Parke-Davis医学教授、密歇根大学医学、药理学和药物化学教授Shaomeng Wang博士有另一个想法。

他的实验室一直在研究一种针对蛋白质降解的新药开发方法。这是细胞内自然发生的功能，可以去除不需要的蛋白质。把它想象成垃圾处理：当不再需要蛋白质来保持身体健康时，这种机制会从细胞中去除不需要或受损的蛋白质。

使用这种方法，Wang的实验室鉴定了一种蛋白质降解剂AK-2292，它靶向并去除STAT5。该化合物对STAT5具有高度特异性，对其他STAT蛋白没有影响。它被细胞系和小鼠模型有效地吸收，并被发现可以阻止人慢性粒细胞白血病(CML)细胞系中的细胞生长，并在CML小鼠模型中诱导肿瘤消退。 研究结果发表在Nature Chemical Biology上。

蛋白质降解剂的工作原理是从肿瘤细胞和组织中消除STAT5蛋白，这与传统上设计为与蛋白质结合并干扰其功能的小分子抑制剂不同。

“我们已经克服了一些主要问题，这些问题是科学家瞄准STAT5的障碍，”王说。“在过去的20年里，人们一直在这个领域工作，没有针对STAT5的小分子进入临床开发。这项研究表明，STAT5可以通过蛋白质降解方法靶向。这是一个新的，令人兴奋的方向，用于开发靶向STAT5的潜在药物分子，用于治疗这种蛋白质在其中发挥重要作用的癌症。

“这种化合物为我们提供了一个非常坚实的基础，可以进行进一步优化，以确定我们最终可以进入临床开发的化合物，”王补充说。

Wang的实验室多年来一直在研究蛋白质降解剂，并且在先进的临床前开发研究中有许多降解剂，他们希望这将导致治疗人类癌症的临床试验。