用于个性化癌症治疗的生物工程主动免疫疗法

乳腺癌对免疫疗法有抵抗力;因此，生物工程师和肿瘤学家寻求开发一系列治疗策略来克服这一挑战。在《科学进展》的一份新报告中，Kerui Wu和美国癌症生物学、转化生物学和乳腺外科系的同事设计了主动免疫疗法，以创建用于个性化治疗的智能纳米囊泡。研究小组通过锚定膜结合的生物活性蛋白白细胞介素-2(IL2;由一种T淋巴细胞制成)来实现这一点，以维持树突状细胞衍生的小细胞外囊泡表面的富集和T细胞促进共刺激因子。

纳米囊泡显示来自树突免疫细胞的主要组织相容性复合物结合抗原。给药后，他们看到了表面结合的IL2如何引导纳米囊泡走向与免疫细胞相关的淋巴器官，以激活淋巴细胞上的类似免疫受体。名为“IL2-ep13nsEV”的囊泡在体内诱导强烈的免疫反应，以挽救约50%植入患者来源的异种移植物的小鼠，同时使癌细胞对免疫检查点抑制剂治疗敏感以防止肿瘤复发。研究结果提出了一种可行的策略，可以在临床前模型中治疗和预防转移性乳腺癌，并应用于多种癌症类型。

纳米工程智能囊泡

临床肿瘤学家和生物工程师寻求引入几种新的免疫治疗剂，以改善特定癌症的临床结果。例如，基于单克隆抗体的免疫检查点抑制剂对治疗肺癌、黑色素瘤和白血病患者非常有效。然而，大多数患者对免疫检查点抑制剂治疗耐药，在随访治疗时，获得性耐药和复发很常见。

抗癌性可能来自低突变负担;因此，抑制剂旨在增强T细胞的抗肿瘤功能，以及多种活性免疫疗法以产生肿瘤靶向免疫细胞。然而，由于炎症细胞因子的受控释放，包括工程嵌合抗原T细胞在内的此类疗法的转化影响可能导致危及生命的症状。

与其他癌症类型相比，乳腺癌细胞的突变负担较低，因此对免疫疗法更具抵抗力。Wu及其同事通过脂多糖和刺激干扰素基因激动剂实施免疫治疗，以促进纳米囊泡表面多种共刺激物的表达，从而产生增强的主动免疫疗法。研究小组在囊泡中加载了来自肿瘤裂解物的主要组织相容性复合物呈递抗原，以及生物活性IL-2和富集的共刺激因子。这种纳米工程智能囊泡寻求靶淋巴细胞和T细胞，用于治疗乳腺癌的个性化治疗。

智能纳米囊泡上的工程共刺激因子

Wu及其同事通过设计树突状细胞分泌的天然纳米囊泡来开发主动免疫疗法，以通过在免疫抑制环境中通过淋巴细胞活化诱导特异性抗肿瘤作用。树突状细胞衍生的纳米囊泡保持了诱导免疫的基本功能。研究小组从小鼠树突状细胞系和人类原代细胞系中分离出纳米囊泡，并将其命名为“p13nsEV”，然后在研究期间将其命名为“IL2-ep13nsEV”。他们验证了构建体的活力并纯化了它们，然后进行电子显微镜观察，以可视化在表面上表达主要组织相容性位点I和II的碟形蛋白质。

科学家们通过尾部将纳米囊泡注射到小鼠身上，并在各种收获的器官上成像，以分析它们的摄取。Wu和研究小组注意到次级淋巴器官中构建体的显着浸润，表明纳米囊泡携带新抗原到免疫细胞，用于其他免疫器官的广泛循环和浸润。

纳米囊泡对小鼠模型中乳腺肿瘤生长的影响

研究小组测试了生物工程纳米囊泡在小鼠模型中增强癌细胞特异性杀伤细胞毒性T淋巴细胞的能力，并跟踪了用这种结构处理的小鼠的肿瘤生长。到四周时，他们注意到用纳米囊泡治疗的小鼠的肿瘤负荷最低。研究人员测试了这些构建体是否可以将T细胞动员到肿瘤病变中，并观察到治疗小鼠的自然杀伤细胞增加。他们注意到纳米囊泡与特定T细胞(如CD 4和CD 8)相互作用对抑制癌症的重要性。

在乳腺癌治疗期间，纳米囊泡可以与免疫检查点抑制剂一起工作，以增强后一种策略的效果。虽然纳米囊泡能够在免疫冷小鼠模型中抑制肿瘤生长，但它有利于免疫检查点抑制的方法。这两种方法是互补的，以聚集反应性免疫反应。例如，当纳米囊泡产生癌细胞特异性淋巴细胞时，免疫检查点抑制剂保持其活力以有效地完全消除癌细胞。与单独使用任何一种技术相比，这两种方法的组合增加了脾脏中肿瘤浸润淋巴细胞和活性T细胞的数量。

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