生物钟在脂肪细胞生长中起关键作用

根据威尔康奈尔医学研究人员的两项研究，保持身体及其细胞被夹带到24小时昼夜循环的生物钟的破坏在体重增加中起着关键作用。

发表在《细胞报告》上的一项研究表明，长期服用糖皮质激素和扰乱正常的日常释放周期引起的压力会触发小鼠的临时保护机制。这种机制促进脂肪细胞生长和胰岛素产生，同时减少血液和肝脏中过量的血糖和脂肪水平.

发表在《美国国家科学院院刊》上的第二项研究显示，脂肪细胞前体在小鼠的休息期间承诺成为脂肪细胞。研究表明，压力和其他使身体“时钟”失去节奏的因素可能有助于体重增加，并提出了新的肥胖治疗方法。

“当我们失去昼夜节律时，很多力量都在反对健康的新陈代谢，”这两项研究的资深作者，生物化学副教授Mary Teruel解释说，他是威尔康奈尔医学院Gale和Ira Drukier儿童健康研究所的成员。“我们了解得越多，我们就越有可能对此有所作为。

在第一项研究中，Teruel及其同事模拟了库欣病或慢性压力等条件对糖皮质激素(一类与压力相关的激素)通常的日常波动的破坏性影响。为此，他们在小鼠皮肤下植入了在21天内以恒定速率释放糖皮质激素的颗粒，并将其与具有正常每日波动的正常小鼠进行比较。

糖皮质激素颗粒小鼠的棕色和白色脂肪量在21天内翻了一番，即使小鼠仍然吃与正常小鼠相同的健康饮食，它们体内的胰岛素水平也飙升。

“如果你在错误的时间给动物施加压力，它会产生戏剧性的影响，”特鲁埃尔说。“小鼠的饮食方式没有不同，但新陈代谢的大幅转变会导致体重增加。

令人惊讶的是，这些代谢紊乱似乎通过保持低血糖水平和防止脂肪在血液或肝脏中积聚而具有保护作用。当他们去除颗粒时，代谢变化迅速逆转。

“这表明动物可以在一段时间内应对慢性压力，”她说。

在第二项研究中，Teruel和她的同事将红色荧光蛋白连接到控制重要生物钟基因表达的蛋白质上，并将黄色荧光蛋白连接到过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARG)，这是一种调节脂肪细胞产生的蛋白质。

他们使用这两种荧光标记来监测小鼠脂肪细胞前体中PPARG和昼夜节律基因表达的每日波动。在一天的休息时间，他们发现一种称为CCAAT增强子结合蛋白α(CEBPA)的昼夜节律蛋白导致PPARG的产生迅速增加。一旦PPARG水平达到一定阈值，前体细胞就会承诺成为脂肪细胞，这个过程需要几天才能完成。

“成为脂肪细胞的决定在四个小时内迅速发生。这就像一个开关，“她说。“它只发生在一天中的某个时间。

Teruel和她的同事现在正在努力了解为什么扰乱糖皮质激素的日常节律会引发暂时的保护性代谢变化。他们还想了解长期的压力或高脂肪饮食是否会使这些变化永久化。这些研究的结果可以帮助确定用糖皮质激素药物治疗哮喘等疾病的个体多长时间是安全的。

这项研究还可能导致开发有助于重置肥胖患者昼夜节律的药物，作为减肥手术等更具侵入性的治疗的替代方案。另一种可能性可能是针对四小时窗口的疗法，此时脂肪细胞前体承诺成为脂肪细胞以防止多余的脂肪堆积。

特鲁埃尔和她的同事们还认为，学习如何同步身体的细胞和主生物钟至关重要。

“我们身体中的每个细胞都有一个固有的细胞时钟，就像脂肪细胞一样，我们的大脑中有一个控制激素分泌的主时钟，”她说。“我们正试图了解他们如何合作以及我们如何协调他们。