工程大肠杆菌将治疗性纳米抗体输送到肠道

人类被数千种细菌菌株定植。研究人员现在专注于对这些细菌进行基因改造，以增强其内在的治疗特性。

一个目标是开发在疾病部位释放治疗有效载荷的智能微生物，从而保持治疗效果，同时限制可能与常规药物的全身给药相关的许多副作用。

马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员是马萨诸塞州布里格姆将军(MGB)的创始成员，他们设计了一种益生菌大肠杆菌(大肠杆菌)，Nissle 1917，将具有治疗价值的蛋白质分泌到周围环境中。

当被设计成分泌一种阻断炎症的抗体时，这种“智能微生物”在限制炎症性肠病(IBD)小鼠模型中结肠炎的发展方面与全身递送的抗体(当前治疗的主要支柱)一样有效。

这项工作在最新一期的Cell Host & Microbe中进行了描述。

增强这种有益微生物的治疗能力的挑战之一是使其能够将蛋白质分泌到周围环境中。大肠杆菌被一个外包膜包围，很少有蛋白质被运输。

“大肠杆菌的许多致病亲属使用类似注射器的机器直接将细菌蛋白通过其外包膜运输到人体细胞中，”资深作者Cammie F. Lesser，医学博士，博士说，他是MGH传染病部门的医生科学家，哈佛医学院医学副教授和d'Arbeloff MGH研究学者。

Lesser在MGH的实验室已经研究了这些复杂的蛋白质分泌系统二十多年，最终目标是将它们重新设计为药物输送系统。

利用从基于基础的研究中获得的知识，该实验室将这种分泌机器的一个版本引入有益的大肠杆菌中，并对其进行修改以将蛋白质分泌到周围环境中。

他们还设计了各种具有治疗价值的蛋白质，以被认为是该机器的分泌蛋白。由此产生的可编程平台称为 PROT3用于益生菌III型分泌大肠杆菌的EcT。

作为PROT潜在治疗价值的证明3EcT，Lesser和她的同事在炎症性肠病小鼠模型中测试了工程大肠杆菌。

波特3EcT被设计用于分泌与肿瘤坏死因子(TNF)α(一种促炎细胞因子)结合并抑制其纳米抗体的纳米抗体，在阻断小鼠肠道炎症发展方面与靶向相同细胞因子的注射单克隆抗体一样有效。

中和TNF α的单克隆抗体会导致免疫系统的普遍抑制，这可能会产生意想不到的影响。

“全身服用这些药物的患者有发生危及生命的感染以及淋巴瘤的风险，”Lesser说。“通过使用工程细菌，应该有可能提供这些抗炎抗体，并将免疫抑制直接限制在存在炎症的地方。

Lesser和她的同事现在正在研究设计细菌菌株，这些菌株将分泌治疗性蛋白质以响应特定条件，例如当炎症开始在肠道中发展时。

工程大肠杆菌也可以配备分泌抗体，阻止有害细菌菌株释放的毒素。Lesser的团队正在研究这种微生物治疗肠道感染的潜力，如艰难梭菌(C. diff)，结肠炎和其他毒素驱动的感染。

大肠杆菌和其他细菌也在实体瘤中复制，因此Lesser和其他人正在研究使用工程微生物作为抗癌剂。“我们希望通过装备这些菌株来分泌各种具有治疗价值的蛋白质，从而将这些菌株推向各种人类疾病的治疗，”Lesser说。

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