新的小鼠研究揭示了大脑如何形成记忆的关键过程

记忆在大脑海马区形成的过程是复杂的。它依赖于神经元、神经递质、受体和酶之间相互作用的精确编排。

由加州大学戴维斯分校医学院的研究人员领导的一项新的小鼠研究发现了一个复杂的分子过程，涉及神经元中的基因表达，似乎在记忆巩固中起着关键作用。该研究发表在Science Signaling上。

“这是一个令人兴奋的机制。它表明，像磷酸二酯酶这样的酶是控制记忆巩固所必需的基因表达的关键，“药理学系教授，该论文的资深作者Yang K. Xiang说。

Xiang的研究重点是了解心脏和大脑中细胞和分子机制的失调或损伤如何导致心力衰竭和阿尔茨海默氏症等疾病。

神经元中的多个步骤似乎对记忆至关重要

这项新研究的重点是中枢肾上腺素能系统。注意力的能力在学习和记忆中是必不可少的，由大脑中的中枢肾上腺素能系统控制。

为了了解对记忆至关重要的成分，研究人员研究了β-2肾上腺素能受体。受体存在于全身不同的细胞类型中。它们也存在于大脑海马区域的神经细胞上。

研究人员表明，当β-2肾上腺素能受体被激活时 - 通过一系列称为信号通路的分子步骤 - 它们刺激神经元的细胞核输出酶磷酸二酯酶4D5(PDE4D5)。

以前的研究已经确定PDE4D5在促进学习和记忆方面发挥作用。

缺乏磷酸化导致记忆力差

刺激这种记忆相关基因表达的关键步骤——PDE4D5的输出——似乎是磷酸基团(称为磷酸化)与受体的附着。这是通过一种称为激酶的酶完成的。

这种情况涉及的激酶是G蛋白受体激酶。

研究人员使用基因改变的小鼠来测试G蛋白受体激酶对β-2肾上腺素能受体的磷酸化对于基因表达(PDE4D5酶的输出)是否是必要的。

小鼠的β-2肾上腺素能受体上缺乏磷酸化位点，这意味着当受体被激活时，它们的神经元无法遵循正常的信号通路。

研究人员发现，正如预期的那样，这些转基因小鼠表现出与空间和位置相关的记忆力差。这与阿尔茨海默病早期阶段被破坏的记忆通路相同。

然而，当他们为记忆受损的小鼠提供一种称为PDE4抑制剂的药物(与通常输出的PDE4D5酶相当)时，小鼠学习和保留记忆的能力增加了。

“基因表达构成了大脑记忆的物质基础。如果你没有基因表达，你就不会有记忆，“向解释说。

PDE抑制剂在阿尔茨海默氏症中的效果好坏参半

正在探索PDE抑制剂用于阿尔茨海默病。对PDE5抑制剂西地那非(称为伟哥)的研究结果好坏参半。2021 年 NIH 的一项研究发现，伟哥与降低患阿尔茨海默病的风险有关，但后来的一项研究发现伟哥与降低阿尔茨海默病风险无关.

“我们需要了解是什么导致了阿尔茨海默氏症等疾病的损害，以便我们可以找到干预措施，使患者恢复能力或减缓疾病进展，”Xiang说。“这项研究强调了PDE抑制剂在拯救阿尔茨海默氏症患者记忆方面的潜力。

该论文的其他作者是加州大学戴维斯分校的Joseph M. Martinez，Aleksandra Jovanovic和Josephine de Chabot;来自加州大学戴维斯分校和广州医科大学的沈敖;来自加州大学戴维斯分校和弗吉尼亚州北加州医疗保健系统的徐冰;和来自加州大学圣地亚哥分校的张进。

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