免疫细胞如何检测和响应癌细胞突变

一个研究小组首次确定并分析了免疫细胞“看到”并响应癌细胞的步骤，为某些治疗可能对某些患者有效但对其他患者无效的原因提供了见解。

领导这项研究的加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的科学家认为，他们的发现将导致更好，更个性化的免疫疗法 - 即使对于免疫系统目前似乎对治疗没有反应的患者也是如此。

“这是我们了解T细胞反应在肿瘤中看到的内容以及它们在肿瘤中和血液中循环时如何随时间变化的重要一步，寻找新的肿瘤细胞进行攻击，”加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心研究员，加州大学洛杉矶分校医学兼职助理教授Cristina Puig-Saus博士说， 以及《自然》杂志上一项研究的第一作者。

“对T细胞反应如何清除转移性肿瘤肿块的更深入理解将有助于我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模拟它们，”她说。

研究人员采用先进的基因编辑技术，对接受抗PD-1“检查点抑制剂”免疫治疗的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。尽管称为T细胞的免疫细胞具有检测癌细胞突变并消除它们的能力，使正常细胞不受伤害，但癌细胞通常会逃避免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。

“通过这项工作，我们可以确切地知道特定患者的免疫系统在他们的癌症中识别出什么，以将其与正常细胞区分开来并攻击它，”加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心研究员，加州大学洛杉矶分校医学教授Antoni Ribas博士说。

研究人员表明，当免疫疗法有效时，它会引导不同的T细胞库对抗肿瘤中的一小群选定突变。这些T细胞反应在治疗过程中在肿瘤内和血液中扩展和进化。治疗失败的患者也表现出对肿瘤中类似减少的突变数量的T细胞反应，但这些免疫反应不太集中，并且在治疗期间它们不会扩大。

“这项研究表明，对治疗没有反应的患者仍然诱导肿瘤反应性T细胞反应，”Puig-Saus说。“这些T细胞可能被分离出来，它们的免疫受体被用来对更多的T细胞进行基因改造，以将它们重定向到患者的肿瘤上。这些T细胞可以在培养物中扩增并重新注入患者体内以治疗他们的肿瘤。

在研究的11名患者中，1例对PD-3阻断有反应;四个没有。肿瘤中的突变数量在507，31至13之间。尽管范围如此之广，但肿瘤反应性T细胞观察到的突变数量在61到14之间。在从治疗中获得临床益处的患者中，反应多种多样，在血液和肿瘤中分离出<>至<>种不同的突变特异性T细胞。相比之下，在对治疗缺乏反应的患者中，研究人员只发现了<>到两个不同的T细胞。

此外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中分离血液和肿瘤中的肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞没有被反复检测到。尽管如此，该研究表明，从所有患者分离的T细胞中的免疫受体 - 无论反应与否 - 重定向免疫细胞对肿瘤的特异性，产生抗肿瘤活性。

表征有和没有临床反应的患者T细胞活性的工作是通过创建一种新技术来实现的，该技术使用复杂的技术从血液和肿瘤样本中分离突变反应性T细胞。它建立在与Ribas，西雅图系统生物学研究所所长James Heath博士和诺贝尔奖获得者，加州理工学院名誉教授，加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员David Baltimore博士合作开发的技术之上。

正如之前发表在《自然》杂志上并在去年 2022 月在 <> 年癌症免疫治疗学会 (SITC) 上发表的那样，该技术由 PACT Pharma 进一步开发，使用 CRISPR 基因编辑将基因插入免疫细胞中，以有效地重定向它们以识别患者自身癌细胞中的突变。

“通过这种技术，我们从每个患者分离的突变反应性T细胞中产生了大量表达免疫受体的T细胞。我们使用这些细胞来表征免疫受体对患者自身癌细胞的反应性，“Ribas说。“新技术使我们能够研究这些罕见的免疫细胞，它们是癌症免疫反应的介质。

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