鼻脑通路：探索三叉神经在鼻内抗抑郁药输送中的作用

在最近的一项研究中，日本科学家开发了一种用于神经肽临床应用的鼻脑系统的新概念。

他们开发了胰高血糖素样肽-2的衍生物，发现当鼻内给药时，它通过三叉神经有效地输送到作用部位并表现出抗抑郁样作用。这是世界上第一个证明鼻内神经肽通过神经元到达大脑(海马体和下丘脑)的证明。

鼻内(in.)给药作为一种将药物直接输送到大脑的非侵入性方法越来越受欢迎。这种方法涉及鼻粘膜的呼吸道或嗅觉上皮，药物通过该上皮到达中枢神经系统(CNS)。从呼吸上皮通过三叉神经的运输比从嗅上皮途径通过嗅球 (OB) 或脑脊液 (CSF) 的运输要慢得多。然而，人类中只有一小部分鼻粘膜由嗅上皮组成，促使研究人员专注于通过主要呼吸道上皮改善药物输送时间。

为了促进这一点，包括日本东京理科大学Chikamasa Yamashita教授在内的一组研究人员开发了一种新药来测试其对CNS的吸收功效。

为了提供更多见解，Yamashita教授说：“在之前的一项研究中，我们将功能序列(即膜通透性促进序列[CPP]和内体逃逸促进序列[PAS])结合为胰高血糖素样肽-2(GLP-2)，这对难治性抑郁症有效，因此神经元可以有效地吸收它。利用这一点，我们旨在构建一个由呼吸上皮中的三叉神经介导的鼻脑系统”。

在研究CNS对这种新型PAS-CPP-GLP-2的吸收时，研究小组指出，其通过in.给药的抗抑郁作用与相同剂量的脑室内(ICV)给药相当。因此，Yamashita教授和他的同事阐明了一种鼻脑转移机制，以解释为什么鼻内给药的GLP-2衍生物与脑室内给药的GLP-2衍生物在相同剂量下显示出药物作用。该团队的研究结果已记录在 30 年 2022 月 351 日在线发布在《控释杂志》第 <> 卷上的一项研究中。

该团队在小鼠中进行了ICV.和PAS-CPP-GLP-2的给药。转移到整个大脑的药物量通过酶联免疫吸附测定(ELISA)进行量化。

令人惊讶的是，ELISA显示鼻内给药的PAS-CPP-GLP-2到达大脑的量比脑室内给药的PAS-CPP-GLP-2少得多。然而，ICV和in.给药均在相同剂量下显示出疗效。这归因于ICV给药将药物引入脑脊液(脑室)的起源地，导致它们扩散到脑脊液中并通过大脑扩散。由于脑脊液存在于大脑毛细血管外的空间中，研究小组发现PAS-CPP-GLP-2的很大一部分可能留在这里而不会被运送到其工作部位。另一方面，鼻腔给药的GLP-2衍生物被呼吸道上皮的三叉神经迅速吸收，并在通过神经元时有效地到达作用部位。

Yamashita教授解释说：“这表明肽通过ICV传递到作用部位。给药在大脑中大量存在，但只有非常少量，因为它保留在血管周围空间。另一方面，鼻内给药的PAS-CPP-GLP-2与ICV不同，可以在不通过脑脊液或血管周围间隙的情况下转移到作用部位”。

这些结果促使研究小组确定了给药后的中央转移药物递送途径。该路线涉及主要的感觉三叉神经核，其次是三叉神经的三叉神经，并导致药物的工作部位。最后，人们发现PAS-CPP-GLP-2通过神经转运的迁移是其药理活性背后的原因，尽管它在给药时在大脑中的水平较低。

Yamashita教授解释说：“这是世界上第一个允许鼻内给药的肽通过神经细胞输送到中枢神经系统的药物输送系统，以与ICV相同的效率将肽输送到作用部位。管理。

在谈到该团队研究结果的未来应用时，Yamashita教授总结道：“目前的数据表明，该系统的使用有可能从治疗抑郁症扩展到阿尔茨海默病患者的药物。因此，它有望应用于具有高，未满足医疗需求的神经退行性疾病。

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