新工具发现癌症驱动基因
一种用于分析肿瘤样本DNA序列的先进软件工具在威尔康奈尔医学研究人员领导的一项研究中发现了可能的新癌症驱动基因。
在这项发表在Nature Communications上的研究中,研究人员设计了CSVDriver软件,以绘制和分析肿瘤DNA数据集中称为结构变异(SV)的大型突变的位置。然后,他们将该工具应用于来自2种癌症类型的382,32个基因组的数据集,分别分析来自不同器官系统的癌症基因组。
结果证实了47个基因可能的癌症驱动作用,首次初步将其中一些基因与某些癌症类型联系起来,并指出其他26个基因可能是癌症驱动因素,即使它们以前从未与癌症联系起来。
“我们的研究结果表明,CSVDriver可能对癌症研究界广泛有用,为癌症发展以及潜在的新靶点提供新的见解,”高级研究作者Ekta Khurana说,他是生理学和生物物理学副教授,也是威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心癌症遗传学和表观遗传学项目的联合负责人。
该研究的第一作者是Alexander Martinez-Fundichely,他是威尔康奈尔医学院的生理学和生物物理学讲师,也是Khurana实验室的成员。
当DNA突变发生在单个细胞中并有效地消除或推翻细胞分裂的通常刹车时,癌症通常起源于并朝着更大的恶性肿瘤发展。在过去的几十年里,癌症生物学家已经对数百种这些癌症驱动突变进行了编目,其中许多现在是药物治疗的目标。然而,癌症驱动突变的发现远未完成。
癌细胞中的绝大多数突变都不是驱动突变。它们是所谓的乘客或背景突变,不会增强肿瘤的生长或存活。这些乘客突变分布在整个基因组中,在所有“背景噪音”中区分驾驶员突变可能具有挑战性。研究人员在从乘客身上筛选最简单的DNA突变,即点突变,也称为单核苷酸变异,取得了相当大的进展。但他们在SVs方面进展较少,SVs是更大,更复杂的突变,包括有时冗长的DNA片段的缺失和额外拷贝。
在这项新研究中,研究人员开发了CSVDriver来分析癌症基因组中的SV数据集,以发现可能的癌症驱动因素。
“这里的总体想法是模拟我们期望给定癌症类型的背景突变的分布,然后确定作为候选驱动位置,在大部分患者中发生突变的频率高于预期,”Martinez-Fundichely说。
CSVDriver代表了该领域先前努力的进步,因为它以一种解释可能影响该背景的组织特异性因素的方式模拟预期的SV背景,例如DNA的3D折叠。
总的来说,该分析确定了53个蛋白质编码基因,编码调节RNA的三个DNA片段以及24个被称为“增强子”的位点,因为它们吸引转录因子蛋白,可以提高其他基因的活性。这些嫌疑人中的许多人已经知道是先前研究中的癌症驱动因素,因此,从这个意义上讲,结果验证了该算法。
然而,CSVDriver也证明了其作为发现工具的价值,通过发现一些已知的癌症相关基因作为以前没有联系的癌症的可能驱动因素,例如食道癌中的DMD基因和卵巢癌中的NF1。此外,研究结果还强调了26个以前与癌症无关的基因可能是癌症驱动因素。
“这些结果可以跟进进一步的湿实验室和动物模型研究,以探索这些基因突变的影响,这反过来可能导致针对这些突变的新癌症治疗方法的开发,”Khurana说,他也是威尔康奈尔医学的世界量化基金会研究学者。
研究中分析的大多数基因组来自原发性癌症。尽管如此,Khurana和Martinez-Fundichely及其同事现在计划使用CSVDriver来发现晚期转移性癌症的驱动因素,这些癌症带来最糟糕的预后并且几乎没有有效的治疗方法。
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