研究小组发现TKI抗癌药物如何引起炎症副作用

酪氨酸激酶抑制剂是一种靶向癌症药物，可以攻击特定类型的癌细胞并防止它们繁殖。虽然这些被称为TKI的抑制剂在对抗某些癌症方面非常有用，但它们也会引起严重的炎症副作用，限制它们的使用。一个日本研究小组发现了导致这种炎症的潜在机制。

“这项研究揭示了TKI引起炎症的潜在机制，因此提供了克服炎症副作用所必需的分子基础，”东北大学药学研究生院健康化学实验室教授Atsushi Matsuzawa说。

该团队的研究结果发表在《免疫学杂志》上。

这些TKI是必不可少的抗癌药物。然而，TKI的使用经常引发体内炎症，例如肺部疾病间质性肺炎。从他们早期的研究中，研究小组了解到一种名为吉非替尼(GF)的代表性TKI会引起肺部炎症。GF是一种有用的癌症药物，用于治疗某些乳腺癌，肺癌和其他癌症。它通过靶向表皮生长因子受体起作用。

当GF用于治疗癌症时，它也可以通过NLRP3炎症小体引起患者肺部炎症。NLRP3炎症小体是人体免疫系统的一部分，在先天免疫中起着重要作用。但是当NLRP3炎症小体被不当激活时，它会导致多种炎症性疾病的发展。

到目前为止，科学家们还没有完全理解为什么NLRP3炎症小体被激活，但证据似乎指向线粒体功能障碍。当线粒体健康时，它们像电池一样工作，在身体的细胞中产生能量。当线粒体由于疾病而不能正常工作时，就会发生线粒体功能障碍。

在他们早期的研究中，研究小组了解到GF通过线粒体损伤激活NLRP3炎症小体，导致患者间质性肺炎。然而，他们不了解GF如何启动线粒体损伤，以及其他TKI是否也共享这种机制。

为了进行他们的研究，研究小组研究了酪氨酸激酶，这些酶在许多细胞功能中充当一种“开”和“关”开关。他们专门研究了Src家族激酶，称为SFK。SFK是调节许多细胞过程的非受体酪氨酸激酶。人类基因组中有11种类型的SFK。

其中一些SFK在线粒体中，它们在线粒体的功能中起着至关重要的作用。研究小组发现，他们测试的所有TKI都抑制线粒体中SKF的激酶活性，线粒体是NLRP3炎症小体的原因。

该团队对他们测试的TKI的全面分析表明，这些TKI是强大的激动剂。此外，研究小组观察到可能导致副作用的脱靶活动。“作为一个重要的发现，我们测试的所有TKI对线粒体SFK具有共同的脱靶活性。因此，阻止TKI进入线粒体是预防炎症的好方法，“松泽说。

他们还指出，其他不影响线粒体SFK活性的TKI可以克服基于炎症的副作用。作为另一种方法，当开发NLRP3炎症小体的有效抑制剂时，与NLRP3抑制剂同时施用TKI可以抵消副作用。该团队的结果提供了对NLRP3炎症小体和SFK的生物学和临床意义的见解。

展望未来，该团队的下一步是提出一种新方法，以避免TKI的炎症性副作用。他们希望引领开发不会引发炎症的新TKI。

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