研究显示刺激脑免疫细胞清除与阿尔茨海默病相关的有毒废物的新方法

大脑免疫细胞中新发现的“能量开关”可能导致阿尔茨海默病药物的开发，阿尔茨海默病是最常见的痴呆形式。

新加坡南洋理工大学(NTU Singapore)的科学家发现，在阻断并关闭这个“开关”后，称为小胶质细胞的脑免疫细胞能够去除可能积聚并导致阿尔茨海默病的有毒蛋白质。

小胶质细胞在患有这种疾病的人中往往会受损，这使得他们清除细胞有毒废物的能力降低。为了恢复清理功能，科学家们通过阻止一种关键酶附着在免疫细胞的能量产生部分来“关闭”他们低效的新陈代谢。

实验室实验的结果为开发可以特异性靶向脑免疫细胞代谢的药物奠定了基础，以治疗阿尔茨海默病，阿尔茨海默病占全球所有痴呆病例的60%至70%。世界卫生组织估计，到78年，全球将有2030万人痴呆。

这些药物在医疗保健中引起了高度关注。虽然有办法治疗阿尔茨海默病的症状，但目前还没有明确的治疗方法，这往往会影响老年人并损害人们的思考能力。

研究人员的研究结果于2023年2025月发表在《美国国家科学院院刊》上，符合NTU <>战略计划的目标之一，以应对健康生活和老龄化的需求和挑战。

破解新陈代谢难题

由南洋理工大学李光前医学院的助理教授Anna Barron领导的研究人员的研究结果源于他们研究一种称为易位蛋白的生物分子的功能的工作，这种生物分子存在于免疫细胞的能量产生部分，广泛用于临床研究以跟踪炎症。

助理教授Barron的研究小组此前已经表明，激活这种蛋白质的药物可以减少大脑中有毒废物的积聚，从而改善患有阿尔茨海默病的小鼠的状况。但这是如何工作的尚不清楚。

该团队通过他们对阿尔茨海默氏症小鼠细胞的最新实验破解了这个难题。他们的研究表明，易位蛋白对于大脑的小胶质细胞产生自身能量至关重要。

小胶质细胞具有“吞噬”和去除β淀粉样蛋白的重要功能，β淀粉样蛋白是一种有毒蛋白质，其在大脑中的积聚会导致神经细胞受损和死亡，从而导致阿尔茨海默病。为了正确地完成工作并清除有毒废物，免疫细胞需要大量能量。

研究小组表明，如果没有易位蛋白，阿尔茨海默氏症小鼠的小胶质细胞存在能量问题，无法去除β淀粉样蛋白，导致小鼠疾病恶化。

“我们发现缺乏易位蛋白的小胶质细胞类似于在衰老和阿尔茨海默病中观察到的受损小胶质细胞，”助理教授Barron说。“这些受损的小胶质细胞产生能量效率低下，无法清理阿尔茨海默病小鼠的有毒废物。

实验还表明，当易位蛋白缺失时，一种代谢糖的称为己糖激酶-2的酶在小胶质细胞中发挥作用以补偿。这种酶促进了细胞产生能量的低效方式。令人惊讶的是，当己糖激酶-2粘附在称为线粒体的细胞的能量产生部分时，它被激活了。

研究人员发现，当暴露于毒性更强的β淀粉样蛋白时，己糖激酶-2也会在小胶质细胞中被激活，就像在阿尔茨海默病中发生的那样。科学家们认为，这一发现有助于部分解释小胶质细胞在阿尔茨海默病患者和人们衰老时如何失败。

为了操纵酶在小胶质细胞能量产生中的作用，NTU研究人员开发了一种光激活工具。他们的工具包括将蓝光照射到己糖激酶-2酶的转基因版本上，以“关闭”其功能之一。

当这种情况发生时，它会阻止酶粘附在小胶质细胞的能量产生部分的能力，并迫使细胞停止依赖低效的能量生产方法。实验结果表明，这将他们清除β淀粉样蛋白的能力提高了近20%。

然而，如果己糖激酶-2的粘附能力没有被阻断，并且其功能被简单地灭活酶所破坏，它就无助于小胶质细胞清除废物。这一见解为未来的药物靶点提供了关键线索。

靶向药物开发

助理教授Barron说，她的团队的研究结果为他们开发可以特异性作用于大脑中免疫细胞代谢以治疗阿尔茨海默病的药物提供了基础。

例如，可以开发药物来促使大脑的小胶质细胞更有效地产生能量，从而清除有毒的β淀粉样蛋白，以防止阿尔茨海默病。

这些药物可以靶向己糖激酶-2酶，这种酶在阿尔茨海默病患者的大脑小胶质细胞中含量很高。

研究小组预计，阿尔茨海默病的靶向药物将比现在正在研究的那些药物有所改进，这些药物并没有专门针对脑小胶质细胞的代谢。

新加坡国家神经科学研究所的高级顾问神经学家Yeo Tianrong博士没有参与这项研究，他说，助理教授Barron和她的团队能够获得新的见解，拼凑出小胶质细胞去除大脑中β淀粉样蛋白所需的能量产生难题。

“重要的是，他们发现己糖激酶-2的置换导致能量产生改善，并增强了小胶质细胞摆脱β淀粉样蛋白的能力。这具有重要意义，因为己糖激酶-2置换的策略代表了改善小胶质细胞去除β淀粉样蛋白的潜在治疗靶点，“Yeo博士说。

“助理教授巴伦团队的研究强调了一种可能性，即有一天，我们可以通过重新配置其能量产生框架来利用小胶质细胞的内在能力来清除有毒的β淀粉样蛋白，”他补充说。