用于调谐多巴胺的表盘 帕金森氏症中的环境信号

阿拉巴马大学的研究人员确定了来自环境的信号如何与遗传信息相结合以影响脑细胞健康和存活的关键机制，为帕金森病的发展提供了关键的见解。

在最近发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上的一篇论文中概述的研究结果中，研究人员开辟了未探索的治疗途径，可以强调体外力量的调节如何有助于保护脑细胞或神经元。

“这不是立即的灵丹妙药，但这项工作告诉我们很多关于治疗的新可能性，”大学生物科学杰出研究教授Guy Caldwell博士说，他的实验室领导了这项研究。“我们展示了关于这种遗传和环境机制如何影响神经变性的坚实证据，但如何利用它是下一个发现领域。

目前，没有治愈或治疗方法可以预防或阻止这种影响全球10多万人的疾病，每年诊断出60万多名美国人。最近的研究检查了产生化学多巴胺的神经元。多巴胺神经元的进行性死亡是帕金森病通常相关的发病和症状的基础，例如震颤和不自主摇晃。当帕金森病患者开始表现出这种疾病的症状时，他们可能已经失去了体内高达000%至50%的多巴胺神经元。

这项新的研究表明，体内的一种特定蛋白质TNK2如何充当一种表盘，增加或减少某些基因的使用，有效地调节多巴胺水平以优化神经元功能和存活。相比之下，人类TNK2基因突变导致产生多巴胺的神经元退化，导致帕金森氏症。

考德威尔，生物科学教授Kim Caldwell博士和人类营养学助理教授Han-A Park博士以及六名UA学生在PNAS上共同撰写了这篇论文。

考德威尔斯的实验室获得了美国国立卫生研究院的资助，以确定影响个体是否有弹性或易患多巴胺神经元变性的分子因素。该研究深入研究表观遗传学，研究响应外部环境压力源而打开和关闭基因的机制。

UA研究人员报告发现了一个交叉点，其中多巴胺水平的控制和表观遗传反应的调节相遇，以赋予它们对神经元健康的综合影响。鉴于涉及多巴胺的重要生物学功能和行为多种多样，这项研究的含义包括影响广泛疾病的潜在方法，从抑郁症和精神分裂症到成瘾和帕金森氏症。

在这项研究中，研究人员改变了被称为秀丽隐杆线虫的微小蛔虫的基因，模仿了在患者中发现的突变。这些蠕虫与人类共享大约一半的基因，它们的基本特征允许对一系列神经系统疾病进行廉价和快速的实验。UA研究人员可以在蠕虫的多巴胺神经元中诱导类似帕金森病的作用，作为测试人脑中神经元丢失作为疾病一部分的代表。

使用考德威尔蠕虫模型的先前发现一再导致后来在人类研究中验证的结果，论文中讨论的研究是蠕虫作为神经退行性疾病研究临床前模型的又一次强烈认可。

“这项研究展示了我们如何使用像蠕虫这样的系统来破译人类遗传变异的含义，”考德威尔说。“随着人类DNA测序数据的信息过载不断增加，解析'噪音中的音乐'对于正确解释我们所有人之间的许多差异至关重要。

虽然蠕虫的人类TNK2版本，名为SID-3，略有不同，但它控制蠕虫中的多巴胺水平与人类TNK2相同。已知人类蛋白质TNK2有助于将多巴胺带入和回收到神经元中，而蠕虫中的SID-3已知调节一种称为microRNA的小，移动，双链RNA分子片段的转运，这些分子响应环境变化并决定基因是否表达。

当TNK2蛋白发生突变时，正如在帕金森病患者中发现的那样，它会传递过量的microRNA，不断抑制通常维持多巴胺神经元中多巴胺平衡的基因。这也导致TNK2同时回收过多的多巴胺，从神经元之间的空间(称为突触)中去除多巴胺。

这种消耗突触多巴胺的组合，同时抑制参与神经保护的基因，解释了为什么TNK2突变的患者表现出帕金森氏症。该研究直接证明了突变的蛋白质保持活性时间过长，剥夺了神经元正常功能所需的多巴胺平衡。

“多巴胺在体内受到严格调节，多巴胺水平的一点调整可以产生深远的影响。通过设计蠕虫来模仿患者的突变，我们澄清了TNK2蛋白停留的时间太长，“考德威尔说。“'表盘'对被转动没有反应，也没有表现得像它应该的那样，这种不平衡会导致神经变性。

人类营养学助理教授Park和她的学生Madison Scott展示了调节TNK2水平的相同机制，存在于大鼠实验室培养的神经元中。这扩展了蠕虫发现对哺乳动物的重要性，并暗示未来的研究是富有成效的。

与Guy和Kim Caldwell教授以及Park教授一起，该论文的其他合著者包括最近的UA研究生Brucker Nourse和Shannon Russell，前UA本科生Nathan Moniz和Madison Scott，以及目前的本科生Kylie Peter和Lena Seyfarth。

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