发现新研究细胞间通讯的扩展推动胰腺癌的早期发展

关于癌症的讨论经常强调通过改变细胞蛋白的正常功能来驱动疾病的基因突变。例如，KRAS通常充当细胞增殖的开/关开关，但基因突变 - 常见于肺癌，结直肠癌和胰腺癌 - 导致该开关保持打开状态。

然而，突变只是故事的一半。

这些基因突变与外部因素(例如导致炎症的组织损伤)之间的相互作用，以促进癌症出现和失控生长的方式重塑细胞的身份及其局部环境。

在胰腺癌中，这些变化开始快速发生 - 在组织损伤后24至48小时内。它们会发生在可预见的。它们极大地扩展了一些细胞与附近细胞交流和互动的能力。

这些是11月<>日发表在《科学》杂志上的一项新研究的结果，该研究由纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)和巴塞罗那IRB的斯隆凯特琳研究所的研究人员领导。该研究结合了复杂的基因工程小鼠模型和先进的计算方法，以绘制导致胰腺导管腺癌(PDAC)的最早细胞状态，PDAC是最常见的胰腺癌类型。

虽然胰腺癌的五年生存率近年来一直在缓慢上升，但根据胰腺癌行动网络的数据，它仍然很低 - 只有12%。这种疾病通常直到癌症晚期才被发现，部分归功于治疗其他类型癌症的进步，胰腺癌是癌症相关死亡的第三大原因。

该研究不仅旨在阐明导致胰腺癌的难以研究的早期细胞事件，而且还旨在寻找在疾病早期阶段进行医疗干预的潜在机会。

可塑性如何驱动癌症

细胞摆脱其原始身份并适应的能力称为可塑性。研究人员发现，炎症增强了这种可塑性。

“这些癌前细胞获得发送和接收信号的能力比正常细胞多得多，”计算生物学家Dana Pe'er博士说，他是该论文的两位资深作者之一。“我们看到这不是随机的 - 它是结构化的。当你在不同的小鼠身上进行实验时，你会看到相同的模式一遍又一遍地出现。

该研究由共同第一作者Cassandra Burdziak领导，他是Pe'er实验室的博士生，Direna Alonso-Curbelo博士是共同资深作者Scott Lowe博士实验室的前成员，现在在IRB巴塞罗那领导自己的实验室。

为了研究可塑性对表达KRAS突变版本的细胞的起源和影响，科学家们使用基因工程小鼠模型对正常，发炎，癌前和恶性组织进行了单细胞分析，该模型旨在准确重建人类胰腺癌的许多方面 - 从最早的开始到转移。

“这些模型使我们能够捕捉胰腺上皮细胞从健康状态发展到恶性状态的最早变化，”霍华德休斯医学研究所研究员兼斯隆凯特琳研究所癌症生物学和遗传学项目Lowe博士说。单细胞分析使研究人员能够梳理胰腺内单个细胞亚群在每个进展阶段的特征，以及它们的相互作用如何进一步推动进展。

“这个项目需要大量的计算创新，其中大部分由Cassandra领导，”Pe'er指出，他也是霍华德休斯医学研究所的研究员，也是斯隆凯特琳研究所计算和系统生物学项目的负责人。“我们必须发明一些新方法来回答通常不会问到的关于可塑性，细胞间通讯和肿瘤进展的问题。

例如，研究小组发明了一种新的分类分数来测量细胞的可塑性。

研究小组还发现，可塑性的增加导致与细胞间通讯相关的基因的增强：就像那些编码配体和受体的基因一样。

“基本上，这些基因使细胞能够发送和接收来自其环境和其他细胞的信号，”Pe'er说。“这使细胞能够对正常细胞无法做出反应的信号做出反应。它们还具有增强的与免疫细胞交流的能力，因此，这些细胞周围的免疫系统开始发生变化。

此外，研究人员能够确定一些细胞亚群，其中一些非常罕见，转化为主要的通信枢纽，驱动反馈回路，导致胰腺癌的发展和进展。

这项研究代表了Alonso-Curbelo博士发起的研究的高潮，他长期以来一直对详细说明炎症促进癌症起始的分子机制感兴趣。

“这项工作是实验科学和计算科学之间的真正伙伴关系，”Alonso-Curbelo博士说。

通过后续实验验证了计算模型。“例如，成像向我们表明，计算方法所说的相互交谈的细胞群在组织中彼此明显更接近，”Burdziak说。

通过进一步的实验，研究小组能够证明这些对话推动了癌症的发展。

“我们开发了新的小鼠模型来特异性阻断与肿瘤可塑性相关的细胞间信号传导，”Alonso-Curbelo博士说。“这些分析表明，这些广泛的通信网络指导小鼠的胰腺肿瘤形成。

面向临床应用

总体而言，这项研究提供了一个新的，详细的理解，即携带KRAS基因突变拷贝的细胞如何在遭受炎症时获得可塑性并驱动癌症的进展。

“这提供了一个路线图，可以帮助制定策略，在胰腺肿瘤达到无法治愈的阶段之前检测甚至预防胰腺肿瘤，”Lowe博士说。“了解细胞间通信网络如何驱动胰腺癌的发生，有望开发阻断或减缓早期癌症进展的疗法，甚至潜在的更晚期疾病。

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