大胆的新疗法交付方法显示出治疗杜氏肌营养不良症的初步前景

Doug Millay博士是辛辛那提儿童医院分子心血管生物学部的科学家，他的职业生涯致力于揭示骨骼肌发育的最基本机制。他一直是表征两种称为Myomaker和Myomerger的“梭原”如何介导干细胞进入成熟肌肉细胞以构建人类运动，呼吸和生存所依赖的组织方面的领导者。

现在，Millay及其同事的一些基本发现正在转化为杜氏肌营养不良症(DMD)患者的潜在治疗方法。他们的最新研究发表在 12 年 2023 月 <> 日发表在《细胞》杂志上，在小鼠中，用 Myomaker 和 Myomerger 改造的修饰病毒会导致与肌肉细胞的特异性融合。因此，这些病毒可以用作载体，以传递DMD患者突变的肌肉功能所需的重要基因。

在这项工作之前，一个关键的未知数是像Myomaker和Myomerger这样的蛋白质，它们主要在细胞上起作用，甚至是否可以对病毒起作用。第一作者Sajedah Hindi博士也是辛辛那提儿童医院分子心血管生物学部的一名主要成员，他接受了测试这一想法的挑战。

印地语首先设计了一种策略，将Myomaker和Myomerger放置在病毒表面，并表明它们在培养的细胞中起作用。她继续利用她在骨骼肌生物学方面的丰富经验来测试这些新型载体在小鼠中的功效。

“这种改良的病毒载体似乎是一种有前途的工具，可以提供DMD患者所缺乏的潜在终身供应，”Millay说。“这种载体的独特优势为显着影响无数肌肉疾病的基因治疗提供了机会。

什么是杜氏肌营养不良症?

DMD是一种罕见且致命的遗传性肌肉疾病，其特征是缺乏称为肌营养不良蛋白的关键膜稳定蛋白，导致进行性肌肉变性和虚弱。DMD主要发生在男孩身上，全世界每1，3名男性新生儿中约有500名发生。

医生通常在 3 至 6 岁之间诊断出这种疾病，当时儿童表现出明显肌肉无力的早期迹象，例如坐、站或行走能力延迟以及学习说话困难。随着时间的推移，DMD变得致命，因为肌肉退化会破坏肺和心脏功能。

没有治愈的方法。然而，通过物理治疗和药物治疗某些症状，许多人的寿命得到了延长，生活质量得到了改善。一些基因治疗临床试验正在评估使用腺相关病毒(AAV)作为递送载体，并且希望这些策略有效。然而，新型载体，如Millay及其同事描述的慢病毒，有可能改善肌肉萎缩症治疗材料的长期递送。

改良慢病毒在小鼠模型中显示出益处

进行这项研究中涉及的大量实验花了印地语和合作者大约四年的时间才完成。帮助启动该项目的重要合作者是来自以色列海法以色列理工学院的Benjamin Podbilewicz。他们的发现包括：

证明骨骼肌梭原Myomaker和Myomerger可以替代病毒梭原并将病毒融合到细胞中。

特别表明，基因组整合慢病毒(LV)被修饰为携带Myomaker(Mymk)和Myomerger(Mymg)可以选择性地感染骨骼肌以提供治疗性的“货物”。在这种情况下，一种称为“mDystrophin”的肌营养不良蛋白的小型化形式。

记录模拟人类DMD的小鼠在使用这种方法治疗后显示出改善。最重要的是，接受治疗的小鼠的横膈肌变得更强壮，突出了缓解晚期DMD中出现的呼吸问题的潜力。

证明病毒载体到达肌肉干细胞，表明治疗的潜在长期益处。在一些接受治疗的肌肉中，功能改善持续了六个月以上，而持续健康肌纤维生成的信号在长达11个月后被发现。

进一步揭示了治疗小鼠的免疫系统不识别病毒载体，这表明如果需要，可以重复给药。

后续步骤

需要更多的研究来进一步发展这一发现，使之有朝一日可能使DMD患者受益。还需要做更多的工作来确定哪些其他肌肉疾病可以用这种慢病毒载体治疗。

“我们设想这个概念，将肌肉内自然发生的过程转移到膜载体上，可以彻底改变治疗材料向骨骼肌的输送，以改善遗传条件，如肌肉萎缩症和与肌肉损失和虚弱相关的疾病，”Millay说。