TREM2激活抗体可促进脑小胶质细胞的新陈代谢和功能

在人类中由TREM2基因编码的蛋白质TREM2已知在包括小胶质细胞在内的不同类型免疫细胞的生长和发育中起着至关重要的作用。小胶质细胞是中枢神经系统中的特殊免疫细胞，有助于保护大脑免受炎症并促进受伤后的恢复。

南旧金山Denali Therapeutics，德国神经退行性疾病中心(DZNE)，慕尼黑大学医院，路德维希马克西米利安大学和武田的研究人员最近发现了一种可以激活人类TREM2受体的抗体，从而有可能改善这些关键脑免疫细胞的功能。在一系列临床前实验中，其结果发表在《自然神经科学》上，发现这种工程抗体可以促进小胶质细胞的新陈代谢和功能。

“从遗传学和生物学的角度来看，TREM2是AD的最佳验证小胶质细胞靶标，”该研究的主要资深作者Kathryn Monroe和Pascal E. Sanchez告诉Medical Xpress。“人类遗传学和临床前数据的总体表明，小胶质细胞基因TREM2的功能丧失会增加患阿尔茨海默病的风险，因此激活受体可能是一种有效的治疗策略。然而，血脑屏障限制了针对TREM2的抗体的大脑摄取和生物分布。

共同第一作者Bettina van Lengerich，Lihong Zhan和Dan Xia及其合作者探索了他们开发的运输载体(即用于将分子运输到大脑中的工程结合位点)是否可用于向大脑递送抗TREM2抗体(ATV：TREM2)。此外，他们希望评估ATV：TREM2对小胶质细胞功能和代谢的影响。

“我们进行了研究，以证明TREM2的药理激活对小胶质细胞的功能影响，并剖析出ATV：TREM2诱导小胶质细胞状态变化的分子途径，”Sanchez和Monroe解释说。我们发现ATV：TREM2可以在各种临床前系统中使用多维方法促进小胶质细胞的新陈代谢和功能。

ATV：TREM2是研究人员测试的分子，旨在与人脑细胞中的蛋白质TREM2结合。它被设计为包括Fc区域中的单价人转铁蛋白受体结合位点(即抗体转运载体)和突变，这些突变将减少与Fc受体的相互作用，Fc受体是大脑中与附着在感染细胞或入侵病原体上的抗体结合的受体。

研究人员在人诱导多能干细胞(iPSC)衍生的小胶质细胞上测试了ATV：TREM2。他们发现它们促进了这些关键免疫细胞的增殖并改善了它们的新陈代谢。他们还在小鼠身上测试了他们的抗体，发现它显着促进了动物大脑中的小胶质细胞活性和葡萄糖代谢。

“我们的研究通过诱导TREM2-TfR受体聚集和ATV增强TREM2 Fab介导的信号传导活性的能力，提供了对TREM2抗体作用机制的见解，”Monroe说。“我们更深入地了解ATV：TREM2对小胶质细胞状态和功能的药理学影响，例如促进小胶质细胞代谢和线粒体呼吸。

总体而言，研究人员的实验表明，ATV：TREM2可以改善大脑暴露，生物分布和大脑中的激动活性，显着优于标准IgG TREM2抗体。这表明，对于受阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病影响的患者来说，它可能是一种有前途的治疗方法，这些疾病与小胶质细胞基因TREM2的功能丧失有关。

“我们现在正在健康志愿者中进行DNL1的单次递增剂量919期研究，这是我们的研究性ATV：TREM2，”桑切斯和门罗补充道。此外，我们有兴趣研究ATV：TREM2是否与抗淀粉样蛋白抗体治疗具有相加或协同作用。