CRISPR研究确定了多发性骨髓瘤的许多有希望的治疗靶点

Dana-Farber癌症研究所的新研究已经确定了116个基因是多发性骨髓瘤的关键分子脆弱性。这些基因中的大多数是发现这种疾病新疗法的潜在线索。该研究发表在Nature Cancer上。

多发性骨髓瘤是一种无法治愈的血癌，会影响浆细胞，浆细胞是身体的抗体产生细胞。为了确定这些线索，研究小组研究了来自多发性骨髓瘤和大量非多发性骨髓瘤类型的细胞系。使用CRISPR在每个细胞系中逐个禁用基因，他们确定了对多发性骨髓瘤细胞的存活至关重要但对来自其他谱系的癌细胞来说不那么重要的基因。

虽然这些发现指出了骨髓瘤治疗的一系列潜在靶点，但它们也提出了一种不同的靶向治疗方法 - 一种治疗方法针对那些独特的功能脆弱性，这些脆弱性将个体类型的癌症与所有其他癌症区分开来，无论这些脆弱性是否由基因突变引起。

“找到这么多新的和被低估的候选靶点是非常令人兴奋的，”领导这项研究的Dana-Farber研究员Constantine Mitsiades博士说。“我们正在积极努力确定哪些可以作为多发性骨髓瘤的新治疗干预措施的目标。

定义将一种癌症类型与其他癌症类型区分开来的功能漏洞

近二十年来，寻找候选药物靶点的主要方法始于寻找与某种癌症相关的突变或过度表达的基因，与其各自的正常细胞相比。这些技术导致了靶向癌症治疗，使许多患者受益。

然而，在这项研究中，研究人员试图确定将骨髓瘤与其他癌症区分开来的独特功能脆弱性 - 不需要突变或改变。

“这项研究强调了基因对骨髓瘤细胞的选择性关键性，”Mitsiades说。“如果关闭一个基因在多发性骨髓瘤细胞中引起重要损害，但不是所有或大多数其他细胞类型，我们就发现了一些重要的东西。

该团队依靠多种分析工具来缩小这些重要基因的列表，这些基因对多发性骨髓瘤细胞优先至关重要。该列表包括产生控制哪些基因被激活或蛋白质如何在浆细胞中分泌的分子的基因，以及许多其他以前被认为对骨髓瘤或大多数其他癌症的生物学不重要的基因。研究小组还验证了这些基因中的绝大多数对于动物模型中的多发性骨髓瘤细胞至关重要。

与麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所合作完成的这种发现新治疗靶点的方法，与以前的研究相比，确定了一组几乎全新且独特的潜在多发性骨髓瘤细胞脆弱性。例如，在确定的116个基因中，只有少数基因是在早期的研究中发现的，这些基因正在寻找导致多发性骨髓瘤的突变或改变。

“这是对特定癌症的靶向治疗的思考的转变，”Mitsiades说，“我们不是针对更频繁地突变或以更高水平表达的基因，而是考虑对这种特定癌症类型在功能上更重要的分子靶点。

针对多发性骨髓瘤功能漏洞的过去和未来

本研究中鉴定的一些基因已经是多发性骨髓瘤的已知药物靶标。例如，多发性骨髓瘤药物沙利度胺(及其衍生的药物)降解由基因IKZF3和IKZF1产生的蛋白质，这是十年前由共同作者Benjamin L. Ebert，MD，Ph.D.，Dana-Farber医学肿瘤学和诺贝尔奖获得者William G. Kaelin，Jr.，MD，哈佛医学院Sidney Farber医学教授和Dana-Farber发现的发现。这两个基因出现在Mitsiades的名单上。

“令人欣慰的是，在我们的研究中，已经被称为多发性骨髓瘤而不是大多数其他癌症的重要治疗靶点的分子成为骨髓瘤的首选靶点，”Mitsiades说。“它强烈支持我们确定的其他潜在客户的价值。

靶向对多发性骨髓瘤优先必需但对大多数其他癌症类型不重要的分子的疗法可能具有另一个优势。它们也可能不太可能伤害与这些其他癌症类型相对应的正常组织。反过来，这可能意味着严重副作用的可能性较低。此外，它们可以对许多患有多发性骨髓瘤的人起作用，因为他们的肿瘤细胞不需要具有某种突变才能对这种治疗做出反应。

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