DNA修复方案更接近癌症治疗

来自莱斯大学和田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院的研究人员仔细研究了细胞修复断裂DNA链的一种方式，并发现了可能有助于使特定酶成为精准癌症治疗有希望的目标的细节。

与修补轮胎不同，DNA聚合酶θ(又名Pol theta)的工作是修复DNA中的双链断裂，桥接单链悬挂端并催化断裂处的DNA合成，这一过程称为微同源介导的末端连接(MMEJ)。

MMEJ是另外两个过程的补充 - 同源重组和非同源末端连接 - 修复DNA双链断裂，但由于Pol theta容易发生突变，插入和删除错误，因此保真度较低。

但优势在于：MMEJ需要Pol theta来修复双链。

Rice和St. Jude的研究人员在《核酸研究》杂志上的一项新研究首次揭示了Polθ介导的MMEJ的结构基础，展示了其独特的插入环如何帮助稳定短DNA结合，因为它为MMEJ修复准备了位点。

莱斯大学生物科学助理教授杨高、圣裘德大学结构生物学系助理研究员孙季以及莱斯大学的博士后研究员李楚轩和圣裘德的Hanwen Zhu领导了这项研究。

“当DNA断裂时，对细胞来说非常危险，细胞必须立即修复它，”研究DNA复制机制的德克萨斯州癌症预防和研究所(CPRIT)癌症研究学者Gao说。“一次断裂可以杀死细胞，细胞不想死亡，尤其是癌细胞。

“最常见的情况之一是当患者有BRCA1或BRCA 2突变时，”他说。健康时，这些基因表达DNA修复蛋白，但突变会引发乳腺癌。“当患者对这些基因有问题时，它们不能通过同源重组途径进行修复。他们必须走其他道路。

“八年前，人们发现，当他们敲除正常细胞中的Polθ时，这不会成为问题，”高说。“但是，如果这种蛋白质的敲除是在具有突变BRCA1或BRCA2的细胞中，这些缺陷可能是致命的。这就是使其成为非常有前途的药物靶点的原因。Polθ抑制剂不会伤害正常细胞，只会伤害癌细胞。

他说，基于其他实验室的研究，这种治疗方法的临床试验正在进行中，但莱斯实验室的研究增加了有关机制的细节。

李指出，虽然新论文中的实验是针对从亚洲鲈鱼中提取的蛋白质，但她的工作仍在继续人类版本。

“我喜欢这个项目，”她说。“我认为可以专门为这种酶做很多事情，因为它是如此独特。更多的人将有动力研究这种特殊的蛋白质。

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