研究乙型肝炎的新工具可能打开治愈之门

丙型肝炎和乙型肝炎病毒都会攻击肝脏，最终导致致命的肝硬化或癌症。但是，虽然抗病毒药物可以治愈95%的HCV感染，但其表亲HBV长期以来一直没有有效的治疗方法。因此，每年有近1万人死于乙肝病毒。

现在，洛克菲勒的查尔斯·赖斯(Charles M. Rice)实验室的研究人员因开创生长和研究HCV的新方法而分享了2020年诺贝尔生理学或医学奖，他已经开发出一种在实验室中研究HBV的方法，该方法避开了病毒的典型复制过程，可以更清晰地了解其生命周期关键部分的行为和特征。长期以来，这种观点一直被掩盖，阻止研究人员改进药物治疗，更不用说找到治疗方法了。

正如莱斯实验室对HCV的研究暴露了该病毒的弱点一样，希望这种新方法可以对HBV做同样的事情。

“研究整个病毒生命周期很重要，因为每一步对于病毒如何传播和感染新细胞都很重要，”莱斯病毒学和传染病实验室的研究助理Bill Schneider说，他是《科学进展》上一篇论文的合著者。“这些步骤中的任何一个都可能被利用来获取漏洞。

出了名的难学

尽管与肝脏有共同的亲和力，但HBV和HCV是完全不同的。它们来自不同的家庭，具有不同的遗传组成 - HBV是一种DNA病毒，而HCV是一种RNA病毒 - HBV的大小仅为HCV的三分之一左右，具有独特的遗传结构，这使得研究更具挑战性。

但它们确实有一些共同的特点。它们都很容易传播，一旦感染扎根就很难动摇。约有296.<>亿人患有慢性HBV感染，这种感染通常无症状，直到肝病进展到基本上无法治疗为止。

与HCV不同，目前的HBV疗法可引起无法忍受的副作用或影响有限，导致终身药物治疗。虽然有一种有效的疫苗可以阻止新的HBV感染，但它对现有的疫苗无能为力。

由于几个原因，进展缓慢。一是众所周知，HBV很难在实验室培养。“目前尚不清楚原因，因为它在自然界中是一种非常有效的病毒，”施耐德说。HBV及其近亲的起源可追溯到400亿年前，能够感染各种动物。

另一个是实验室中常用的HBV研究方法受到HBV DNA和质粒背景噪声的困扰。结果是大量的遗传模糊性，使得很难清楚地看到病毒的特性。“来自质粒的噪音如此之大，以至于很难区分由复制病毒而不是质粒制成的东西，”第一作者，Rice实验室的研究助理Yingpu Yu说。“这就像把点燃的蜡烛扔进篝火里，然后试图研究蜡烛的火焰。

科学家们已经尝试了解决这个问题的变通方法，但赖斯想到了一个成功的想法：在这个过程的后期使用RNA激发病毒的生命周期，这可能会让他们避免所有的DNA噪音。

在通往潜在治愈之路上

像其他病毒一样，HBV劫持细胞的分子机器以进行繁殖，但其过程有点不寻常。一旦进入细胞核，它使用该机制首先将其DNA转录为RNA，然后将其转化为称为共价闭合环状DNA(cccDNA)的新病毒基因组。正是这些cccDNA基因组非常难以摆脱。

如果他们能够在HBV产生cccDNA之前开始HBV的生命周期，这可能会让他们对HBV成为肝脏慢性破坏性租户的能力的核心过程有一个畅通无阻的看法。

由于HBV的体积很小，它在复制过程中涉及的RNA转录物很少。其中一个被证明是关键：前基因组RNA。先前的研究表明，pgRNA能够在感染鸭子的HBV亲属中诱导复制。他们想知道他们是否可以用它来激发人类HBV的复制周期。

成功了。首先通过培养细胞，然后在小鼠模型中，他们能够使用其RNA启动病毒cccDNA的生产，从而沉默背景噪音。

当他们继续利用这一策略时，他们使用了一种称为深度突变扫描的计算方法来寻找赋予抗病毒药物抗性的HBV突变。Yu说，他们已经发现了几种，其中一些已经在感染患者中检测到，但从未在故意培养的细胞培养物中检测到。

新平台具有巨大的潜力，可以在开发新疗法或治愈HBV方面发挥作用 - 就像Rice的方法对HCV所做的那样。尽管如此，还需要更多的研究。

“任何可以影响生命周期并阻止这种病毒复制和传播到新细胞的地方都可能是新药的潜在目标，”施耐德说。“目前还不清楚正确的疗法组合会是什么样子。我们目前所知道的是，我们拥有的那些人没有完成这项工作。

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