研究人员破译关键免疫分子的结构 为药物设计铺平道路

哈佛医学院结构生物学家吴浩实验室的研究人员破译了一种分子复合物的逐步组装，这种复合物对抵抗感染至关重要，但也可能导致无数涉及炎症的疾病，从痛风到阿尔茨海默氏症再到严重的 COVID-19 的细胞因子风暴。

发表在《自然》杂志上的研究结果为研究人员开发调节复合物形成和活性的药物开辟了一条道路，以治疗或预防与其相关的疾病。

当病毒或细菌进入人体时，白细胞内的NLRP3分子(称为巨噬细胞)检测到入侵者引起的细胞损伤并立即发挥作用。

然后，这些分子以某种方式与其他蛋白质连接形成炎症小体：盘状结构发出警报，让免疫系统攻击并告诉受感染或以其他方式受损的细胞自毁。

经过多年的艰苦工作，Wu的小组在2019年揭示了NLRP3的非活性形式的精确分子结构，并预测了导致炎症小体组装的步骤。现在，研究小组已经通过详细说明NLRP3如何转变为其活性形式并精确揭示这些分子中的10个如何连接在一起并招募其他蛋白质形成炎症小体来完成图片。

“这是在我之前许多代实验室成员所从事的一个项目的令人兴奋的高潮，”该研究的第一作者，吴实验室生物化学和分子药理学研究员Le Xiao说。

这一成就是通过冷冻电子显微镜实现的。近原子分辨率的3D图像代表了第一次有人看到炎症小体处于活跃状态。

这些发现对于阐明健康的免疫反应和理解情节如何在一系列炎症性疾病中发生险恶转折非常重要。

由于突变或其他因素，NLRP3可能反应过度并形成炎症小体，而不是对有害入侵者的反应，而是对体内天然存在的物质 - 动脉斑块，尿酸晶体，甚至健康组织。这可以驱动自身免疫性疾病;导致心血管疾病、2 型糖尿病、痛风和最严重的非酒精性脂肪性肝病的慢性炎症;以及与阿尔茨海默氏症和帕金森病等疾病相关的神经炎症。

NLRP3有时在炎症小体完成工作后无法失活。这可能导致危及生命的疾病，例如细胞因子风暴(例如，在一些严重的 COVID-19 病例中出现的免疫细胞过度激活)和败血症，这是一种对感染的失控全身反应。

相反，一些癌症会干扰NLRP3形成炎症小体的能力，从而使异常细胞持续存在和分裂。

由于所有这些原因，研究人员多年来一直在努力识别和开发作用于NLRP3，炎症小体的其他成分或由炎症小体激活的分子的药物。吴氏小组的发现提供了重要的新见解。

“NLRP3是药物开发中最热门的目标之一，了解炎症小体形式如何向我们展示了新的干预方法，”资深作者，HMS布拉瓦特尼克研究所生物化学和分子药理学教授Wu说。

“我们希望我们研究中的见解将为预防疾病和拯救生命提供新的途径，”肖说。

Wu还是波士顿儿童医院HMS Asa和Patricia Springer结构生物学教授。Venkat Giri Magupalli，前Wu实验室，是该论文的合著者。

　　免责声明：本文由用户上传，与本网站立场无关。财经信息仅供读者参考，并不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担。 如有侵权请联系删除！