新型淋巴瘤肿瘤模型为新疗法铺平道路

近年来，针对该疾病特定分子驱动因素的创新癌症药物已被接受为许多类型癌症的首选治疗方法。但是，尽管取得了重大进展，但对于肿瘤与其体内周围环境之间的复杂相互作用如何影响癌症进展，仍然缺乏了解。这个问题已成为使新疗法对更多人有效的众所周知的障碍。

乔治亚理工学院和埃默里大学乔治·W·伍德拉夫机械工程学院和华莱士·H·库尔特生物医学工程系教授安库尔·辛格(Ankur Singh)领导了一个国际研究团队，为靶向癌症治疗开发了一个有希望的突破。

该团队对合成肿瘤模型进行了生物工程改造，以了解并证明肿瘤微环境如何影响特定类型淋巴瘤的靶向治疗的有效性，称为活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。他们的合成肿瘤模型可能会改变设计和测试个性化癌症疗法的游戏规则。该研究论文以来自美国和世界各地机构的跨学科团队为特色，发表在《自然材料》杂志上。

尖端肿瘤模型

针对该疾病特定分子信号的ABC-DLBCL的最新治疗方法正在临床试验中。但是，虽然这些治疗方法在实验室测试(体外环境)和小鼠(体内)中被证明是有效的，但它们在人类中被证明效果较差，超过60%的患者没有反应。

“我们想了解微环境中发生的特定变化如何使淋巴瘤肿瘤在患者给药时对这些药物没有反应，”Singh说。“最终目标是建立一个代表肿瘤并且可以在体外生长的患者衍生组织模型，以便真正了解控制肿瘤行为的因素和条件。

为了准确测试新疗法，模型肿瘤微环境应密切模拟活肿瘤中发生的细微相互作用。但要了解这些情况，研究人员需要真实的患者数据。

研究人员检查了1，100多个ABC-DLCBCL淋巴瘤患者样本，以了解其肿瘤的分子谱。对于每个样本，他们使用RNA测序和成像来确定肿瘤组织的组成，硬度和机械特性，以及在肿瘤如何生长和对治疗作出反应的其他因素中起作用。

结合他们从患者数据中学到的知识，研究人员设计了一个基于合成水凝胶的淋巴瘤肿瘤微环境模型。他们对模型进行了生物工程改造，使其具有在样品微环境中看到的特定质量和特征。具体来说，通过用细胞结合粘附肽修饰水凝胶并呈现免疫学信号，他们能够重现活肿瘤微环境中存在的复杂生物、化学和物理特征，包括蛋白质信号、肿瘤硬度等。可定制的水凝胶被证明支持从患者获得的肿瘤样本，这种现象以前尚未在淋巴瘤中得到证实。

联合治疗

研究小组通过测试肿瘤对目前在人体试验中称为粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1抑制剂)的新型抑制剂药物的反应来说明其模型的可行性。

研究人员观察到，当接受MALT1治疗时，与肿瘤细胞相关的几种肿瘤微环境因素 - 包括T细胞信号CD40配体，胶原样细胞外基质和组织僵硬水平 - 都赋予肿瘤权力，帮助癌细胞抵抗新抑制剂的反应即使在高剂量下。

然后，研究人员寻求一种方法来克服抑制肿瘤反应，通过结合同时抑制同一肿瘤细胞中多种异常致癌途径的疗法。他们发现，当他们使用MALT1和另一种抑制剂同时靶向多个途径时，他们能够促进细胞中更多的肿瘤死亡。

其中一个主要挑战是肿瘤可以参与细胞中的多种途径，以继续推动肿瘤细胞的存活。然而，联合治疗是如此强大，以至于即使存在支持肿瘤存活的肿瘤微环境因素，它们仍然可以通过联合疗法来克服。

为了验证实验室开发的合成组织的结果，研究人员随后将实际的患者肿瘤植入免疫功能低下的小鼠模型中，以确定患者肿瘤对新疗法的反应。

“我们生活在一个我们可以基于体外治疗声称很多的世界，但显而易见的问题总是体内会发生什么，”辛格说。“令人惊讶的是，我们在合成模型中预测了这个确切的结果。

前进

研究人员的工作阐明了恶性ABC-DLCBL肿瘤与其动态周围环境之间的复杂关系，同时强调了在创建结合疗法的治疗方法时考虑肿瘤微环境的至关重要性。

该团队的工作将帮助临床医生优先考虑某些疗法的临床试验，并使科学家能够创建更合理的治疗组合，从而提高患者对治疗的反应率。这与淋巴瘤个性化治疗的潜力尤其相关，因为患有相同癌症的两个人可能受益于不同的治疗组合和剂量。

用于创建肿瘤模型的大部分患者样本是由埃默里大学通过与该研究的作者之一肿瘤学家Jean Koff合作提供的。

“从临床医生的角度来看，这项工作非常令人兴奋，因为它说明了大型基因组数据集的发现如何转化为淋巴瘤治疗策略的开发，”Koff说。“Singh的尖端类器官技术使我们能够探索肿瘤微环境中患者特异性变化如何影响对治疗剂的反应，从而有助于实现精准医疗的承诺。

该项目进一步启动了佐治亚理工学院和埃默里大学团队之间的新伙伴关系，并加强了与康奈尔医学院的现有合作。这些团队将继续合作，研究可能针对改善淋巴瘤患者治疗结果的分子途径。

这项研究是在药物测试领域的一个重要时刻进行的。FDA已经开始鼓励药物动物试验的替代品。辛格强大的合成模型忠实地模仿了真实的肿瘤环境，很可能成为其他癌症研究人员进行体外药物测试的榜样。

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