研究显示癌症基因如何欺骗免疫细胞

众所周知，称为癌基因的癌症相关基因会刺激细胞生长和分裂，从而导致肿瘤膨胀和扩散。但是现在，斯坦福医学院和Sarafan ChEM-H的研究人员发现，一种名为Myc的臭名昭著的癌基因在掩盖免疫系统中生长的癌症方面也起着直接作用。

研究人员认为，Myc与超过70%的人类癌症有关，揭开这些癌症的掩护可能会导致一类新的癌症治疗。

他们发现Myc诱导的伪装的一个关键成分是癌细胞表面的糖分子涂层。这种糖向称为巨噬细胞的免疫细胞发送“停止”信号，这些免疫细胞通常会吞噬和破坏癌细胞。

这一发现将之前两个看似无关的观察结果联系起来：癌细胞与健康细胞表面糖的模式不同，Myc癌基因通过增加细胞中特定蛋白质的产生来以某种方式保护癌细胞免受免疫系统的侵害。破译这种联系需要两个实验室的合作，一个由糖化学家和最近的诺贝尔奖获得者Carolyn Bertozzi博士管理，另一个由癌症专家Dean Felsher博士领导。

“我认为这很可能导致一个全新的癌症治疗系列，”医学和病理学教授Felsher说。Felsher还指导斯坦福转化研究和应用医学中心，该中心鼓励医生和基础科学家合作，将他们的结果带入临床。“许多癌症治疗方法基本上是通过反复试验开发的，但这是完全不同的。我们知道机制以及如何针对这一过程。

“这是一个惊人的联系，”人文与科学学院的Anne T.和Robert M. Bass教授Bertozzi说。“我的实验室一直试图了解为什么癌细胞改变了其表面的糖模式，以及这些变化如何帮助细胞逃离免疫系统。现在我们知道Myc调节蛋白质的产生，这些蛋白质使这些糖分子欺骗免疫系统忽略癌细胞。

Felsher和Sarafan ChEM-H的Baker家族主任Bertozzi是该研究的资深作者，该研究于10月<>日在线发表在《美国国家科学院院刊》上。研究生Benjamin Smith和讲师Anja Deutzmann博士是该研究的主要作者。

基因误入歧途

癌基因是坏的好基因。在它们进入黑暗面之前，它们在控制细胞分裂的方式和时间方面发挥着关键作用。但是，当它们发生突变或从细胞用来调节其活性的通常紧密的调节层中释放出来时，它们会刺激细胞快速分裂和肿瘤生长。

像许多癌基因一样，Myc是一类称为转录因子的蛋白质的成员。转录因子是主调节因子，可根据外部和内部信号向上或向下调节细胞中许多蛋白质的水平。这些蛋白质可以刺激细胞忽略停止分裂的信号，或者回避旨在消除行为不端的细胞的内置细胞自杀程序。它们还可以调节细胞的外部环境，哄骗不友好的邻居结盟，或促进新血管的生长，为生长中的肿瘤提供急需的氧气。简而言之，当他们出错时，他们完全准备好造成严重破坏。

Felsher花了数十年时间研究Myc如何引发细胞内外的癌变。在他职业生涯的早期，他开始怀疑Myc也抑制了免疫系统——这在当时是一个相对较新的想法。

Bertozzi是分析每个活细胞表面的糖或聚糖模式的专家。这些糖的结构非常复杂，它们介导与其他细胞的关键相互作用，发出激素等分子和病毒和细菌等病原体的信号。他们需要专业知识和设备才能彻底学习，而Bertozzi是该领域的世界领导者。

Felsher和Deutzmann当时是Felsher实验室的博士后学者，他们了解到Myc可能控制一种称为糖基转移酶的蛋白质的表达，这种蛋白质是构建细胞表面包括糖在内的复杂分子所必需的。但他们没有工具或专业知识来追求这一发现。

但在2016年夏天，Felsher邀请Bertozzi在他的转化研究和应用医学中心的研讨会上发言。刚到斯坦福大学的贝托齐热情地接受了这个提议。

“我来到斯坦福大学，对我可以直接与医生互动并更多地了解人类疾病，”Bertozzi说。“他们对生物学的了解比我多。所以当迪恩让我发言时，我非常兴奋。我想，'那里会有一群医生!这对我来说是一件全新的事情。

在研讨会上，Bertozzi谈到了她一直在思考的实验室观察结果。

“我们知道，并且已经知道一段时间了，癌细胞表面糖分子的模式发生了变化，我们想知道是否有机会基于这些变化进行新疗法，”她说。

随着她说话，房间里的气氛发生了变化。“我们的学生在演讲结束后聚在一起说，'这一切都是有道理的，'”费尔舍回忆道。“我起了一身鸡皮疙瘩，”Bertozzi在听到Felsher和他的实验室成员关于Myc和糖基转移酶之间的联系后说。“我们意识到这一定是糖的变化方式。

实验室立即同意合作，Deutzmann和Felsher实验室提供有关Myc及其作为癌基因的作用的信息，Smith和Bertozzi实验室贡献了糖科学(也称为“糖生物学”)的专业知识。

探寻迈克的角色

实验室一起发现Myc驱动了一种名为ST6GalNAc4的糖基转移酶的产生，这是制造一种称为二唾液酸-T的糖分子所必需的，该糖分子在Myc驱动的癌细胞表面大量出现。二唾液酸-T与巨噬细胞表面的另一个分子结合，将它们一举从一个敌人翻转到另一个朋友。

这种互动很重要;由Myc表达驱动的白血病细胞，但不能制造ST6GalNAc4，在实验室小鼠中生长更慢，并且比可以制造ST6GalNAc4的细胞对肿瘤产生更强的免疫反应。此外，Smith和Deutzmann发现，与具有较低水平的Myc和ST6GalNAc4的癌症相比，具有高水平Myc和ST<>GalNAc<>的癌症的人预后较差，肿瘤附近的免疫细胞更少。

“Myc和糖生物学之间的这种联系非常壮观，它就在每个人的面前，”Bertozzi说。“我们从Dean以前的工作中知道，Myc调节细胞生长和分裂，这对癌症显然很重要。但不知道的是，Myc可以驱动癌细胞表面糖的表达，使其逃避免疫系统的识别。

研究人员渴望继续合作开发新的癌症疗法。

“我们的看法是，接下来有两个明显的研究方向，”Bertozzi说。“首先，我们想测试其他癌基因是否也在影响癌细胞表面的糖结构。其次，我们想看看我们是否可以抑制ST6GalNAc4，以增强巨噬细胞破坏癌细胞的能力。

“斯坦福大学正在做的事情 - 有意将来自不同领域的医生和基础科学家聚集在一起 - 正是我们将要治愈疾病的方式，”费尔舍说。

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