恶性疟原虫是导致人类最致命疟疾形式的寄生虫，是一种逃避大师，并且已经避开了所有有效和持久疫苗的尝试。现在，使用一种复杂的方法来表征抗体如何对寄生虫的所有大约5，400种蛋白质做出反应，Chan Zuckerberg Biohub-San Francisco(CZ Biohub SF)和UC San Francisco(UCSF)的研究人员创建了人类对恶性疟原虫免疫反应的第一个高分辨率图谱，提供了对这种寄生虫如此持久的病原体的见解。

在10月198日发表在eLife上的一项研究中，研究人员采用了一种复杂的方法，将构成恶性疟原虫的蛋白质分解成我们免疫系统识别的碎片，然后将它们暴露于<>名乌干达成人和儿童的血液中。结果表明，抗体与许多不会产生长寿命抗体反应的恶性疟原虫区域结合，这是一种明显的“转移策略”，迫使免疫系统产生较短寿命的反应。

“疟疾在免疫逃避方面是专业人士，”CZ Biohub SF总裁Joe DeRisi说，他是该研究的共同资深作者。“但是，我们的新发现表明，疟疾寄生虫基本上是在抛出烟花表演，分散免疫系统的注意力，使其追逐最终无助于开发长期保护的目标，而不是使用隐身术。

一个老练的敌人

至于为什么耐用的疟疾疫苗如此难以获得，专家指出了寄生虫生命周期的复杂性。恶性疟原虫在人体中移动时会发生深刻的变化，首先像单细胞蠕虫一样在血液中滑行，然后在肝脏细胞中繁殖，然后爆炸进入循环系统，反复吞噬红细胞的内容物作为燃料繁殖。

这种寄生虫在遗传上也很复杂，具有数百种被认为专门用于免疫逃避的蛋白质。寄生虫的蛋白质还具有大量简单的重复序列，几十年来一直困扰着科学家。

面对如此复杂的敌人，我们的自然免疫反应和创造疫苗的努力都不足为奇也就不足为奇了。只有在一生中多次重复接触疟疾，疟疾传播地区的人们才会在感染寄生虫时停止生病 - 有时甚至这还不够。

发展免疫力的时间长使儿童特别危险。更重要的是，来之不易的免疫力会迅速减弱——离开高传播地区的人可能会失去保护，并在返回时再次生病。

发展自然免疫力的这些挑战已经转移到疫苗工作中。被称为RTS，S的疫苗是第一个被批准用于疟疾的疫苗，需要连续四次注射，对严重疾病的有效性仍然只有约30%，并且它提供的保护在短短几个月后就会减少。

“关于疟疾的免疫力是如何发展的，我们还有很多不知道的，”加州大学旧金山分校医学教授、新论文的共同资深作者布莱恩格林豪斯说。“这在很大程度上是由于缺乏全面表征免疫系统反应的工具。不过，我们在这里开发的新方法将有助于缩小这一差距。

绘制免疫反应图

为了更好地理解为什么发展疟疾免疫力如此困难，Biohub SF和UCSF的研究人员利用了一种名为PhIP-Seq的强大技术，该技术使他们能够在实验室中分析暴露于恶性疟原虫的人的免疫系统如何对它做出反应。

该方法涉及将构成恶性疟原虫寄生虫(寄生虫的“蛋白质组”)的所有大约5，400种蛋白质全部切成数十万块，近似于我们的免疫系统在寻找病原体碎片时的规模。然后，研究人员设计了病毒来显示这些小块中的每一个 - 就像士兵挥舞着对方的旗帜 - 并将它们与研究参与者的血液混合在实验室培养皿中。

“我们所做的是创建一个包含疟疾可能向我们的免疫系统显示的所有蛋白质的所有成分的库，”DeRisi说，他也是加州大学旧金山分校的生物化学和生物物理学教授。“我们可以准确地看到我们的免疫系统看到什么，并试图弄清楚它是如何反应的。

现在，研究人员可以分析哪些寄生虫片段触发了人体血液中的抗体来抵抗这种疾病。如果免疫系统之前遇到过一个块并产生抗体，那么抗体应该在PhIP-seq平台中显示出对这些块的反应性。

正如预期的那样，从美国成年人对照组中收集的样本，在大多数情况下，可能从未接触过疟疾，对寄生虫中的蛋白质块几乎没有反应。但是，当研究小组观察乌干达人捐献的血液时，他们观察到了有趣的模式。

乌干达人的血液中含有针对疟疾寄生虫许多成分的抗体，但最常见的是被称为“重复元素”的蛋白质块。重复元件是蛋白质的区域，其中构成它的氨基酸序列一遍又一遍地重复，并且被认为对蛋白质的功能几乎没有作用。

奇怪的是，对重复元素的反应在很大程度上取决于曝光。生活在极高疟疾暴露水平下的乌干达儿童 - 平均每年49次被受感染的蚊子叮咬 - 对许多这些重复元素的反应性大约是生活在中度暴露地区的儿童的两倍 - 每年五次感染叮咬。

但是，随着时间的推移，对其中一些重复元素的反应性比对非重复区域的反应性减弱得更多。明显的差异表明，虽然针对这些重复元素的抗体主导了对疟疾的免疫反应，但这种反应是短暂的，并且比对非重复区域的反应消失得更快。

“在建立长期防御方面，这些重复往往不是很好的目标，”加州大学旧金山分校生物化学和生物物理学博士后学者，这项新研究的主要作者Madhura Raghavan说。“免疫资源是有限的，就疟疾而言，我们的身体似乎在创造自然免疫力的目标上犯了一个重大错误估计。

DeRisi对此表示同意，并补充说：“我们的免疫系统会采取行动来对付这些诱饵。这太分散注意力了，以至于身体错过了发展下一次实际上有帮助的防御的机会。

这些发现可能证明了疫苗开发的一个重要教训，疫苗开发通常依赖于模仿身体自身的免疫防御，而不必评估其有效性。事实上，RTS，S疫苗使用恶性疟原虫重复元件作为其靶标 - 这可能是其低持久性的解释。

有了他们的新恶性疟原虫蛋白质组库，Biohub研究人员计划继续测试乌干达对疟疾的免疫反应，接下来研究这些反应如何随着时间的推移和不同的暴露水平而变化。他们预计，额外的数据最终将引导他们找到寄生虫蛋白的特定成分，这可能是通过疫苗接种触发更有效的免疫反应的关键。

“不幸的是，疟疾只是许多人日常生活的正常部分，免疫力是唯一阻止他们持续生病或死亡的东西，”温室说。“如果我们想有机会开发一种有效的、拯救生命的疫苗，我们必须继续努力更好地了解免疫力，这一点至关重要。