DNA治疗可以延缓几乎所有ALS患者的瘫痪

在几乎所有肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者以及高达一半的阿尔茨海默病(AD)和额颞叶痴呆病例中，一种称为TDP-43的蛋白质从其在细胞核中的正常位置丢失。反过来，这会触发stathmin-2的损失，stathmin-<>是一种对神经元再生和维持其与肌肉纤维连接的蛋白质至关重要，对收缩和运动至关重要。

在 16 年 2023 月 2 日的《科学》杂志上，由资深研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院医学、神经科学和细胞与分子医学杰出教授 Don Cleveland 博士领导的一组科学家与同事和其他地方一起证明，可以使用恢复蛋白质编码 RNA 正常加工的设计 DNA 药物来挽救 stathmin-<> 损失。

“通过我们设计的小鼠模型来错误处理它们的stathmin-2编码RNA，就像在这些人类疾病中一样，我们表明将这些设计DNA药物之一施用于大脑和脊髓周围的液体中可以恢复整个神经系统的正常stathmin-2水平，”克利夫兰说。

克利夫兰因开发设计DNA药物的概念而广受赞誉，这些药物的作用是打开或关闭与衰老人类神经系统的许多退行性疾病相关的基因，包括ALS，AD，亨廷顿病和癌症。

几种设计DNA药物目前正在针对多种疾病进行临床试验。一种这样的药物已被批准用于治疗称为脊髓性肌萎缩症的儿童神经退行性疾病。

这项新研究建立在克利夫兰和其他人正在进行的关于TDP-43的作用和损失的研究之上，TDP-43是一种与ALS，AD和其他神经退行性疾病相关的蛋白质。在ALS中，TDP-<>缺失会影响支配并触发骨骼肌收缩的运动神经元，导致它们退化，最终导致瘫痪。

“在几乎所有的ALS实例中，都有TDP-43的聚集，TDP-43是一种在编码许多蛋白质的RNA中间体成熟中起作用的蛋白质。TDP-2活性降低导致RNA编码stathmin-<>的错误组装，stathmin-<>是维持运动神经元与肌肉连接所需的蛋白质，“克利夫兰说。

“没有stathmin-2，运动神经元与肌肉断开，导致ALS特有的瘫痪。我们现在发现，我们可以用设计DNA药物模拟TDP-43功能，从而恢复哺乳动物神经系统中正确的stathmin-2 RNA和蛋白质水平。

具体来说，研究人员编辑小鼠中的基因以包含人类STMN2基因序列，然后将反义寡核苷酸 - 可以与特定RNA分子结合的小片段DNA或RNA，阻断它们制造蛋白质的能力或改变其最终RNA的组装方式 - 注射到脑脊液中。进样纠正了STMN2前mRNA的错误加工，并恢复了完全独立于TDP-2功能的stathmin-43蛋白表达。

“我们的研究结果为临床试验奠定了基础，通过使用我们的设计DNA药物维持患者的stathmin-2蛋白水平来延缓ALS的瘫痪，”克利夫兰说。

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