科学家利用RNA的力量和精度使突变不可见

科学家们发现了一种抑制导致各种遗传疾病的突变的新方法。

最近发表在《分子细胞》杂志上的一项研究描述了一种策略，该策略在细胞内选择正常的RNA修饰过程，将疾病基因转化为产生健康蛋白质的正常基因。这些发现意义重大，因为它们最终可以帮助研究人员改变囊性纤维化，肌肉萎缩症和多种癌症等破坏性疾病的病程。

否定废话

导致遗传疾病的突变中约有15%被称为无义突变。恰如其分地命名，当mRNA分子包含早期“停止”信号时，就会发生无义突变。当mRNA从DNA中获取遗传指令以产生蛋白质时，这个早期停止标志命令细胞在过程中途停止读取指令。这导致产生不完全的蛋白质，从而导致疾病。

在Yi-Tao Yu博士的带领下，罗切斯特大学RNA生物学中心的一组研究人员设计了一种人工引导RNA(一段可以修饰其他类型RNA的RNA)，以靶向包含早期停止信号(也称为过早终止密码子)的mRNA分子。向导RNA是细胞一直使用的自然机制;Yu的团队改变了这个已经存在的流程。

与DNA一样，RNA由分子构建块组成，由字母A(腺嘌呤)，G(鸟嘌呤)，U(尿嘧啶)和C(胞嘧啶)表示。过早终止密码子始终将构建块U放在第一个位置(例如，UAG，UAA或UGA)。该团队的人工引导RNA被设计为在第一个位置修改U，改变目标mRNA的分子组成，使停止信号不再或不太被细胞识别。

该团队包括生物化学和生物物理学助理教授Paul Boutz博士;研究生潘毅和何雪阳;博士后陈斌;科学家足立博典;ProQR Therapeutics的研究人员测试了酵母细胞和人类疾病细胞(来自囊性纤维化和神经纤维瘤病患者)中的人工引导RNA。在这两种情况下，他们都发现人工引导RNA的作用使过早终止密码子(停止符号)不可见，允许细胞一直阅读遗传指令并产生全长的功能性蛋白质。

他们还发现，引导RNA抑制了细胞中的另一种机制，称为无义介导的mRNA衰变或NMD。NMD是体内主要的监视系统之一，靶向并消除具有过早终止密码子的mRNA，因此不会产生蛋白质。抑制NMD是人工引导RNA确保细胞中存在大量mRNA的另一种方式，并且靶向mRNA携带的遗传指令被全程读取并翻译成完整的蛋白质。

RNA路线带来巨大好处

囊性纤维化(CF)是由无义突变引起的许多疾病之一。在CF中，CFTR基因中的无义突变导致产生不完整的CFTR蛋白，这些蛋白负责调节盐和液体进出细胞的流动。结果是粘稠粘液的积聚和持续的肺部感染，这是该病症的特征。Yu认为，他的团队抑制疾病基因无义突变的策略在帮助CF和许多其他遗传性遗传疾病患者方面具有巨大潜力。

“我们的技术很有前途，因为我们没有观察到任何负面的脱靶效应。在疾病细胞中使用单一的向导RNA - 没有别的 - 我们可以特异性地抑制无意义的突变，而不会干扰细胞的其他部分，“罗切斯特大学医学和牙科学院生物化学和生物物理学教授Yu指出。“人们总是担心DNA水平上基因疗法的特异性，因为DNA的变化是永久性的。因为RNA是短暂的，所以对长期影响的担忧较少。RNA引导的RNA修饰为我们提供了巨大的力量，可以在基因组中的一个点上归零，并进行非常精确的改变。

“Yu博士的研究处于囊性纤维化和潜在其他遗传疾病最有前途的治疗方式的最前沿，”罗切斯特大学医学和牙科学院生物化学和生物物理学教授兼Shohei Koide教授Jeffrey J. Hayes博士说。“这真的是激动人心的时刻。