研究人员开发小分子来刺激自然杀伤细胞对抗神经母细胞瘤

MUSC Hollings癌症中心研究小组创造了团队成员认为是首批旨在刺激免疫细胞对抗癌症的小分子之一。更重要的是，这些化合物抑制一种特定的酶，这种酶还没有被小分子靶向用于治疗癌症。

从字面上看，小分子很小。它们比目前用于治疗的单克隆抗体小数百倍，而且在结构上也简单得多。由于它们的低分子量，它们更有可能进入细胞。例如，阿司匹林是一种小分子药物。

来自Hollings研究员Patrick Woster博士实验室的团队在化学科学的一篇论文中描述了其发现。博士后研究员Catherine Mills博士说，她想寻找神经母细胞瘤的潜在新疗法，神经母细胞瘤是一种严重且通常致命的儿科肿瘤。

由此产生的研究项目成为她博士论文的主题。米尔斯解释说，该团队创造的小分子有朝一日有可能成为一种辅助疗法，一种增强另一种治疗效果的疗法，用于除神经母细胞瘤以外的其他癌症。

“PD1阻断取得了巨大的成功，因为有反应的患者通常反应良好，”她说。“但问题是，如此小的一部分患者会做出反应。使用小分子佐剂，我们可能可以改善对治疗有反应的患者的范围。

人们还希望这种新的小分子可以帮助减少对单克隆抗体的耐药性，最终使它们无效。患有高危神经母细胞瘤的患者特别容易发现他们的癌症对现有药物产生耐药性。

人们对开发用于免疫癌症治疗的小分子越来越感兴趣。靶向治疗通常是小分子，但没有批准用于免疫治疗的小分子。在过去的一年里，其他研究人员已经开发出旨在抑制阻止免疫系统攻击癌细胞的蛋白质的小分子。

Hollings团队开发的小分子抑制CD38的酶活性，CD<>是一种免疫调节蛋白，可以在自然杀伤(NK)免疫细胞以及其他类型的免疫细胞上找到。

科学家们已经创造了与CD38结合的单克隆抗体，CD38在多发性骨髓瘤等癌症中尤其高。这些单克隆抗体与具有高水平CD38的癌细胞结合，导致它们被患者的免疫系统破坏。但CD<>具有双重功能，Woster解释说，他的团队正在瞄准第二个功能，即制造腺苷。高水平的腺苷会抑制身体的免疫反应。

该团队筛选了一个公开的化合物库，以寻找具有靶向CD38酶活性潜力的小分子。在确定候选药物后，研究小组随后研究了其结构特征并对其进行了改进，以创建一种靶向CD38并刺激NK细胞增殖的新化合物。

“在论文中，我们表明我们可以刺激自然杀伤细胞繁殖，从而更有效地攻击和杀死神经母细胞瘤，”Woster说。

米尔斯将大院的行动比作电影“洛基”中的训练蒙太奇。

“你拿走免疫细胞，它们处于一种状态，它们只是闲逛，真的什么都不做，”她说。“你基本上是在给他们一个私人教练。在这种转变结束时，你应该已经有了免疫细胞。他们应该准备好去，并在抗癌活性方面真正发挥出一拳。

沃斯特说，在像霍林斯这样的NCI指定的癌症中心工作对他的工作产生了影响，因为有一种合作文化。

“我很高兴看到霍林斯的人们如何合作。在癌症中心，还有其他科学家和临床医生有类似的研究兴趣。他们在实验室里表演我们可以使用的技术。我们这里还有一个很棒的研究核心系统。我决定搬到MUSC使我能够大大扩展我们的癌症研究计划，“他说。

不过，他警告说，还有很多工作要做。

“人们真的需要明白，你不会从药物发现中获得即时回报。我们离患者越来越远，并且仍在进行中，但我们希望这些早期步骤最终将产生神经母细胞瘤和其他癌症的新疗法，“他说。

该团队打算对该化合物进行进一步改进，使其更有效，更易于制造，并确保其始终如一。他们还将继续寻找其他类似作用的化合物，包括MUSC的南卡罗来纳州化合物收藏中的化合物，以找到靶向CD38的候选化合物。

“这是一条漫长的道路，还有很多其他人需要参与，”沃斯特说。“所以这是非常有希望的早期工作，但还为时过早。

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