研究人员确定了优化人群中抗原免疫呈递的分子

费城儿童医院(CHOP)的研究人员已经确定了伴侣分子的变体，该分子优化了外来抗原在人群中的结合和呈递，这一发现可能为许多应用打开大门，在这些应用中，对免疫系统的稳健呈递很重要，包括细胞疗法和免疫。研究结果今天发表在《科学进展》上。

I类主要组织相容性复合体(MHC-I)蛋白存在于所有有颌脊椎动物的细胞表面，在免疫系统中起着至关重要的作用。MHC-I在细胞表面显示细胞内的蛋白质肽片段，有效地将它们“呈现”给免疫系统，免疫系统不断扫描体内的外来或有毒抗原。当鉴定出外来肽时，它们会触发级联反应，使细胞毒性T细胞消除入侵者。

为了使肽呈递给免疫系统，需要将其加载到折叠的MHC-I蛋白上。几种分子促进这一过程，包括称为分子伴侣的蛋白质，其有助于MHC-I折叠。塔帕辛和一种称为TAPBPR的类似分子都是促进MHC-I折叠和肽负载的分子伴侣。由于TABBR在肽加载复合物之外独立发挥作用，因此非常适合涉及肽交换的临床应用，例如在MHC-I分子上加载免疫原性肽并生成文库以检测识别来自感染或癌细胞的肽或抗原的T细胞。

然而，到目前为止，TAPBPR介导的肽交换仅适用于一组有限的人类MHC-I常见同种异型，称为人类白细胞抗原(HLA)，这限制了这些技术在生物医学应用中的更广泛应用。随着时间的推移，HLA亚型，包括HLA-A，HLA-B和HLA-C，已经进化到并非所有等位基因都与TAPBPR相互作用同样良好。这一直是在分子伴侣的帮助下开发和增强新疗法的障碍，因为一些HLA同种异型不与这些分子相互作用。

为了解决这个问题，CHOP研究人员分析了三种不同的TAPBPR蛋白：一种来自人类，一种来自鸡，一种来自小鼠。他们发现，与人类TAPBPR不同，鸡TAPBPR与其I类基因共同进化，因此它在MHC-I同种异型中保持高亲和力。在他们的分析中，他们发现鸡TAPBPR能够与多种HLA同种异型发生反应，其中许多不能与人类TAPBPR结合。他们还证明，TAPBPR将空的MHC-I沟稳定在“开放”构象中，提高了其对肽负载的亲和力。

同时，研究小组与由Erik Procko博士领导的诺伊大学的研究人员密切合作，使用深度突变扫描来表征数百个点突变对人类TAPBPR的影响，并发现了一种模仿鸡序列的变体。与鸡肉TAPBPR一样，这种变体增强了各种HLA类型的肽交换。

“尽管MHC-I分子的高度多态性使得设计'通用'伴侣具有挑战性，但我们的研究小组证明，TAPBPR的鸡直系同源物和经过微小调整的人类变体都可以增强多种疾病相关HLA之间的肽交换，”资深作者Nikolaos G. Sgourakis博士说，他是费城儿童医院计算和基因组医学中心的副教授。

“这些TAPBPR直系同源物可用于各种癌症免疫治疗环境，以缩小肽库并增加免疫原性。我们研究获得的知识可以指导设计具有定制HLA特异性和催化效率的工程TAPBPR变体，用于体外和体内肽交换应用。

　　免责声明：本文由用户上传，与本网站立场无关。财经信息仅供读者参考，并不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担。 如有侵权请联系删除！