修复神经元DNA损伤的新策略

“要么使用它，要么失去它”是一句格言，从我们的肌肉到我们的大脑，尤其是随着年龄的增长。

然而，当涉及到大脑时，这种用法并不完全是一件好事：虽然使用脑细胞确实可能有助于维持一生中的记忆和其他认知功能，但科学家们发现，相关的活动也会通过邀请更多的DNA断裂来损害神经元。

这就提出了一个问题：神经元如何在大脑中执行其重要工作的一生中保持健康和功能?

现在，哈佛医学院的一个研究小组已经发现了一种新的DNA修复机制，这种机制只发生在神经元中，神经元是体内一些寿命最长的细胞。这项研究在小鼠身上进行，并于15月<>日发表在《自然》杂志上，有助于解释为什么神经元尽管进行了激烈的重复性工作，但随着时间的推移仍能继续发挥作用。

具体来说，研究结果表明，一种名为NPAS4-NuA4的蛋白质复合物启动了修复神经元活动诱导的DNA断裂的途径。

“需要更多的研究，但我们认为这是一种非常有前途的机制，可以解释神经元如何随着时间的推移保持其寿命，”共同第一作者Elizabeth Pollina说，他作为HMS的研究员进行了这项工作，现在是华盛顿大学医学院发育生物学助理教授。

如果这些发现在进一步的动物研究和人类研究中得到证实，他们可以帮助科学家了解大脑中神经元在衰老或神经退行性疾病中分解的精确过程。

生物学矛盾

在体内细胞类型的广阔景观中，神经元与众不同：与大多数其他细胞不同，它们不会再生或复制。日复一日，年复一年，他们孜孜不倦地工作，根据环境线索重塑自己，确保大脑能够在一生中适应和运作。

这种重塑过程部分是通过激活大脑中基因转录的新程序来完成的。神经元使用这些程序将DNA转化为组装蛋白质的指令。然而，神经元中的这种活性转录带来了严重的代价：它使DNA容易断裂，破坏制造对细胞功能至关重要的蛋白质所需的遗传指令。

“在生物学层面上存在这种矛盾 - 神经元活动对神经元性能和存活至关重要，但本质上会损害细胞的DNA，”共同第一作者Daniel Gilliam说，他是HMS神经科学项目的研究生。

研究人员对大脑如何平衡神经元活动的成本和收益产生了兴趣。

“我们想知道神经元是否采用特定的机制来减轻这种损害，以便让我们在几十年的生命中思考，学习和记忆，”Pollina说。

该团队将注意力转向NPAS4，这是一种转录因子，其功能于2008年由Michael Greenberg的实验室发现。NPAS4是一种已知对神经元高度特异性的蛋白质，它调节活性依赖性基因的表达，以控制兴奋性神经元对外部刺激做出反应时的抑制作用。

“对我们来说是一个谜的是，为什么神经元具有这种额外的转录因子，而这种转录因子在其他细胞类型中不存在，”格林伯格说，他是HMS布拉瓦特尼克研究所的Nathan Marsh Pusey神经生物学教授，也是这篇新论文的资深作者。

“NPAS4主要在神经元中打开，以响应由感官体验变化驱动的神经元活动升高，因此我们想了解这一因素的功能，”Pollina补充道。

在这项新研究中，研究人员在小鼠身上进行了一系列生化和基因组实验。首先，他们确定NPAS4作为由21种不同蛋白质组成的复合物的一部分存在，称为NPAS4-NuA4。然后，他们确定该复合物与神经元DNA上的位点结合，并绘制了这些位点的位置。

当复合物的成分失活时，会发生更多的DNA断裂，并且招募更少的修复因子。此外，存在复合物的位点比没有复合物的位点积累突变的速度更慢。最后，神经元中缺乏NPAS4-NuA4复合物的小鼠寿命显着缩短。

“我们发现，这个因素在启动一种新的DNA修复途径中起着关键作用，可以防止激活神经元中转录过程中发生的断裂，”Pollina说。

“正是这种额外的DNA维持层嵌入了神经元对活动的反应中，”吉列姆补充说，它提供了一个“潜在的解决方案，你需要一定的活动来维持神经元健康和长寿，但活动本身是有害的。

更广阔的视野

现在研究人员已经确定了NPAS4-NuA4复合体并阐述了它的基本功能，他们看到了他们工作的许多未来方向。

Pollina有兴趣采取更广泛的观点，通过探索这种机制如何在长寿和短寿物种中变化。她还想研究是否存在其他DNA修复机制 - 在神经元和其他细胞中 - 以及这些机制如何工作以及在什么情况下使用它们。

“我认为这开启了一个想法，即体内的所有细胞类型可能根据它们的寿命，它们看到的刺激种类以及它们的转录活性来专门化它们的修复机制，”Pollina说。“可能有许多我们尚未发现的依赖性基因组保护机制。

格林伯格渴望深入研究该机制的细节，以了解复合物中的每种蛋白质在做什么，涉及哪些其他分子，以及修复过程是如何进行的。

他说，下一步是在人类神经元中复制结果——这项工作已经在实验室进行中。

“我认为有诱人的证据表明这与人类有关，但我们还没有在人类大脑中寻找地点和损伤，”他说。“事实证明，这种机制在人脑中更为普遍，在那里你有更多的时间让这些断裂发生，DNA得到修复。

如果在人类中得到重申，这些发现可以提供关于神经元如何以及为什么随着年龄的增长以及我们何时患上阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病而分解的见解。它还可以帮助科学家制定策略，以保护神经元基因组中容易受损的其他区域，或治疗神经元DNA修复出错的疾病。

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